修饰释放口服给药的氨基酸制剂制造技术

提供了修饰释的氨基酸的方法和制剂用于治疗或管理由受损的氨基酸代谢限定的疾病，所述制剂具有改进的药物动力学、代谢和利用。

An amino acid preparation modified to release oral administration

Methods and preparations that modify the release of amino acids are used to treat or manage diseases defined by impaired amino acid metabolism. The preparation has improved pharmacokinetics, metabolism and utilization.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】修饰释放口服给药的氨基酸制剂专利
本专利技术涉及氨基酸的口服给药的制剂和剂型，其具有改进的剂量准确性、改进的适口性和改进的药物动力学，用于最佳治疗效果。
技术介绍
氨基酸是人体合成蛋白质中的必需构成部分，主要衍生自膳食蛋白质来源。人体使用19种不同L-构型氨基酸以合成蛋白质。这些氨基酸的某些被称为“必需氨基酸”，因为身体不能独立地合成它们。其它氨基酸不是“必需”，因为身体能够合成它们。膳食蛋白质消化成氨基酸开始于胃中，借助于胃蛋白酶原、胃蛋白酶和盐酸的组合活性生成寡肽。从胃通过幽门转运后，消化在十二指肠中继续，在十二指肠中胆汁分泌、碳酸氢盐和胰脏酶的组合活性能产生独立的氨基酸。MontgomeryR等人1988；Baracos，2004。依据对于氨基酸具有特异性的立体定向的主动运输过程，释放的氨基酸随后从小肠吸收进入门静脉。氨基酸分泌进入肠是伴随机制。二肽和三肽也可从小肠吸收，但它们最后也在肠上皮细胞中水解成氨基酸。这些过程很大程度上是pH依赖的。当摄取食物时，胃分泌盐酸且pH降低至约2。作为碱性胆汁分泌的结果，经过幽门瓣后，pH逐渐从4增加至约7。缓冲系统运作以防止pH值大于约7.5-7.8。消化膳食蛋白质需要的时间为在胃排空阶段中耗费的时间和在小肠中水解需要的时间的总和。两种过程需要的时间都可根据食物摄取、蛋白质摄取、疾病和伴随的药物治疗而变化，以食物摄取为最常见的决定因素。Amidon等人1995报导在高脂肪餐后约3.5小时的胃排空时间，在一般餐后约1.5小时的胃排空时间和在250mL水后约10至20分钟的胃排空时间。Keohane等人1985报导在小肠中水解氨基酸需要的时间，平均为约3小时，并且该时间对个别蛋白质和氨基酸是变化的。该水解在胃排空后，在通过幽门瓣转运后，立即开始发生，并在小肠第一段(即空肠)中持续数小时。氨基酸通常作为对膳食的补充品给予以促进蛋白质合成，特别是旨在增加肌肉质量的地方。也给予特别调配的氨基酸的组合以支持具有特殊膳食摄取限制和需求的个体的营养健康。例如，在苯丙酮尿症中，身体由于缺少必需酶而不能代谢苯丙氨酸为酪氨酸。苯丙氨酸反而分解成数种有毒的副产物。Montgomery等人1988；Waisbren等人2007。苯丙氨酸是一种正常通过苯丙氨酸羟化酶代谢成酪氨酸的必需氨基酸。在苯丙酮尿症中该酶是缺失的或未正常运作的，且苯丙氨酸脱羧基为各种不同的化合物，所述化合物中的三种是有毒的：苯基丙酮酸盐、苯基乳酸盐和苯基乙酸盐。由于该代谢抑制，在使用膳食提供所述氨基酸酪氨酸(因为其是不可或缺的)的同时，苯丙氨酸的膳食摄入必须减少。NeyD.M等人2014；Dioguardi，2011；Waisbren等人2007。对苯丙酮尿症的一种有效的管理策略包括省略苯丙氨酸但补充酪氨酸的特别调配的氨基酸制剂。由于苯丙氨酸不能从大多数膳食蛋白质来源中移除，因此这些氨基酸补充品通常会代替完全从膳食中排除的膳食蛋白质。VlietVanD等人2014。然而，这些患者也可使用小心控制的含有非常少的苯丙氨酸的蛋白质膳食治疗。GropperS.S等人1991。为苯丙酮尿症的管理出售的氨基酸制剂的实例包括以AntifenTM、NutriciaXP2TM(Maxamaid)和MilupaPKU2TM(Secunda)出售的制剂。NutriciaXP2TM和MilupaPKU2TM也包含维生素和矿物质。下表A给出这些产品的制剂，以每种制剂中约100g氨基酸计，省略维生素和矿物质含量。表A1http://www.dmfmetabolic.it/wp-content/uploads/2013/10/AntifenInteg-rale.pdf2http://www.nutricia.it/prodotti/xp2-maxamaid/3http://www.nutricia.it/prodotti/pku-2-secunda/使用相同的策略以提供所有必需氨基酸和非必需氨基酸但省略身体不能代谢的氨基酸，制造和给予特别调配的氨基酸制剂的其它情况，包括酪氨酸血症、亮氨酸过多症、甲基丙二酸血症、高胱氨酸尿症、高甘氨酸血症、异戊酸血症、丙酸血症和戊二酸血症(II、IIA或IIB型)。由于氨基酸的快速吸收，强加更高的膳食酸负载，游离氨基酸可能比天然出现的蛋白质呈现许多缺点，特别是在给予更高剂量时。此外，有些商业氨基酸制剂的口味和气味不佳，这使得它们对很多人定期摄取极其困难，特别是婴儿和儿童。此外，这些制剂在摄取时立即释放，造成比蛋白质摄取时非常不同的吸收方式。本专利技术的一个目的是当游离氨基酸摄取并超过身体的代谢能力时限制引起的氨基酸的分解代谢。本专利技术的另一目的是改良在口服摄取时氨基酸制剂的口味。本专利技术的又一目的是提供不需要复水的可直接食用的独特的氨基酸剂型。本专利技术的再一目的是提供更接近拟似蛋白质在口服摄取时的吸收方式的具有修饰释放性质的氨基酸制剂。
技术实现思路
已开发出克服前述缺点的修饰释放的氨基酸制剂。所述制剂更加适口且，最重要的是，拟似来自天然衍生食物来源的氨基酸的释放概况。特别是，所述制剂使用修饰氨基酸自所述制剂的释放以拟似自天然出现的蛋白质的氨基酸的释放速率的释放延迟机制。在至今进行的有限的试验中，已证明数种个别氨基酸和氨基酸的组合，当修饰以达到特定的体外释放标准时，在血浆氨基酸浓度上比可比较的游离氨基酸制剂具有统计上优异的改良。因此，在第一个主要实施方案中，本专利技术提供一种包含一种或多种修饰释放的氨基酸的口服给予的氨基酸制剂，其中包含2g修饰释放的氨基酸的所述制剂在<711>USP39NF34，搅拌桨装置中，在37℃，在450或500mL的0.1N盐酸(pH1.2)中，桨板速度50rpm进行的溶解试验中，在30分钟内释放不超过x％的修饰释放的氨基酸，其中x％为90％、80％、70％、60％、50％或甚至40％。在动物体内生物利用度研究中，已意外地发现异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸和缬氨酸，当如本文所述经修饰以释放时，在血液中始终具有显著小于可比较的游离氨基酸制剂产生的最高浓度的最高浓度。因此，在第二个主要实施方案中，本专利技术提供一种包含选自精氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸和缬氨酸的修饰释放的氨基酸的口服给予的氨基酸制剂，其中包含2g修饰释放的氨基酸的所述制剂在<711>USP39NF34，搅拌桨装置中，在37℃，在450或500mL的0.1N盐酸(pH1.2)中，桨板速度50rpm进行的溶解试验中，在30分钟内释放不超过x％的修饰释放的氨基酸，其中x％为90％、80％、70％、60％、50％或甚至40％。另一主要实施方案涉及特别的氨基酸组——脑链氨基酸——并意外的发现脑链氨基酸(以集合计)，当如本文所述经修饰以释放时，产生比可比较的游离氨基酸制剂产生的Cmax和C终点显著较低的Cmax和显著较高的C终点。因此，在另一主要实施方案中，本专利技术提供一种包含一种或多种修饰释放的脑链氨基酸的口服给予的氨基酸制剂，其中包含2g修饰释放的脑链氨基酸的所述制剂在<711>USP39NF34，搅拌桨装置中，在37℃，在450或500mL的0.1N盐酸(pH1.2)中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含一种或多种修饰释放的氨基酸的口服给予的氨基酸制剂，其中包含2g修饰释放的氨基酸的所述制剂在

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.28 US 62/233,6951.一种包含一种或多种修饰释放的氨基酸的口服给予的氨基酸制剂，其中包含2g修饰释放的氨基酸的所述制剂在<711>USP39NF34，搅拌桨装置中，在37℃，在450或500mL的0.1N盐酸(pH1.2)中，桨板速度50rpm进行的溶解试验中，在30分钟内释放不超过x％的修饰释放的氨基酸，其中x％为90％、80％、70％、60％、50％或甚至40％。2.一种包含一种或多种选自异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其组合的修饰释放的氨基酸的口服给予的氨基酸制剂，其中包含2g修饰释放的氨基酸的所述制剂在<711>USP39NF34，搅拌桨装置中，在37℃，在450或500mL的0.1N盐酸(pH1.2)中，桨板速度50rpm进行的溶解试验中，在30分钟内释放不超过x％的修饰释放的氨基酸，其中x％为90％、80％、70％、60％、50％或甚至40％。3.一种包含一种或多种修饰释放的脑链氨基酸的口服给予的氨基酸制剂，其中包含2g修饰释放的氨基酸的所述制剂在<711>USP39NF34，搅拌桨装置中，在37℃，在450或500mL的0.1N盐酸(pH1.2)中，桨板速度50rpm进行的溶解试验中，在30分钟内释放不超过x％的修饰释放的氨基酸，其中x％为90％、80％、70％、60％、50％或甚至40％。4.权利要求3的所述制剂，其中所述制剂包含修饰释放的缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸。5.一种包含修饰释放的必需氨基酸的组合的口服给予的氨基酸制剂，其中包含2g修饰释放的氨基酸的所述制剂在<711>USP39NF34，搅拌桨装置中，在37℃，在450或500mL的0.1N盐酸(pH1.2)中，桨板速度50rpm进行的溶解试验中，在30分钟内释放不超过x％的修饰释放的氨基酸，其中x％为90％、80％、70％、60％、50％或甚至40％。6.权利要求5的所述制剂，其中所述制剂包含修饰释放的精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苏氨酸、赖氨酸和色氨酸。7.一种包含修饰释放的大型中性氨基酸的口服给予的氨基酸制剂，其中包含2g修饰释放的大型中性氨基酸的所述制剂在<711>USP39NF34，搅拌桨装置中，在37℃，在450或500mL的0.1N盐酸(pH1.2)中，桨板速度50rpm进行的溶解试验中，在30分钟内释放不超过x％的修饰释放的氨基酸，其中x％为90％、80％、70％、60％、50％或甚至40％。8.权利要求7的所述制剂，其中所述制剂包含修饰释放的色氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和组氨酸。9.一种包含修饰释放的非必需氨基酸的组合的口服给予的氨基酸制剂，其中包含2g修饰释放的氨基酸的所述制剂在<711>USP39NF34，搅拌桨装置中，在37℃，在450或500mL的0.1N盐酸(pH1.2)中，桨板速度50rpm进行的溶解试验中，在30分钟内释放不超过x％的修饰释放的氨基酸，其中x％为90％、80％、70％、60％、50％或甚至40％。10.权利要求1的所述制剂，包含五种或更多种下述以列举的重量份的氨基酸作为修饰释放的氨基酸：氨基酸重量份L-丙氨酸2.0至7.0L-精氨酸3.0至8.2L-天冬氨酸5.0至10.5L-胱氨酸1.5至4.0L-谷氨酸+谷氨酰胺10.0至22.0甘氨酸4.0至8.0L-组氨酸2.5至5.0L-异亮氨酸4.0至7.0L-亮氨酸8.0至14.0L-赖氨酸4.9至9.0L-甲硫氨酸1.0至3.0L-苯丙氨酸4.5至7.0L-脯氨酸4.0至10.0L-丝氨酸3.0至7.0L-苏氨酸4.0至6.5L-色氨酸1.5至3.0L-酪氨酸6.5至12.0L-缬氨酸4.0至8.0L-肉碱0.05至0.2牛磺酸0.1至0.711.权利要求10的所述制剂，包含十种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。12.权利要求10的所述制剂，包含十五种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。13.权利要求10的所述制剂，包含所有的以列举的重量份的列举的氨基酸。14.权利要求10的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的大型中性氨基酸作为修饰释放的氨基酸。15.权利要求10的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的必需氨基酸作为修饰释放的氨基酸。16.权利要求10的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的脑链氨基酸作为修饰释放的氨基酸。17.权利要求1的所述制剂，包含五种或更多种下述以列举的重量份的氨基酸作为修饰释放的氨基酸：18.权利要求17的所述制剂，包含十种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。19.权利要求17的所述制剂，包含十五种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。20.权利要求17的所述制剂，包含所有的以列举的重量份的列举的氨基酸。21.权利要求17的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的大型中性氨基酸作为修饰释放的氨基酸。22.权利要求17的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的必需氨基酸作为修饰释放的氨基酸。23.权利要求17的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的脑链氨基酸作为修饰释放的氨基酸。24.权利要求1的所述制剂，包含五种或更多种下述以列举的重量份的氨基酸作为修饰释放的氨基酸：25.权利要求24的所述制剂，包含十种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。26.权利要求24的所述制剂，包含十五种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。27.权利要求24的所述制剂，包含所有以列举的重量份的列举的氨基酸。28.权利要求24的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的大型中性氨基酸作为修饰释放的氨基酸。29.权利要求24的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的必需氨基酸作为修饰释放的氨基酸。30.权利要求24的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的脑链氨基酸作为修饰释放的氨基酸。31.权利要求1的所述制剂，包含五种或更多种下述以列举的重量份的氨基酸作为修饰释放的氨基酸：32.权利要求31的所述制剂，包含十种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。33.权利要求31的所述制剂，包含十五种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。34.权利要求31的所述制剂，包含所有以列举的重量份的列举的氨基酸。35.权利要求31的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的大型中性氨基酸作为修饰释放的氨基酸。36.权利要求31的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的必需氨基酸作为修饰释放的氨基酸。37.权利要求31的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的脑链氨基酸作为修饰释放的氨基酸。38.权利要求1的所述制剂，包含五种或更多种下述以列举的重量份的氨基酸作为修饰释放的氨基酸：39.权利要求38的所述制剂，包含十种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。40.权利要求38的所述制剂，包含十五种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。41.权利要求38的所述制剂，包含所有以列举的重量份的列举的氨基酸。42.权利要求38的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的大型中性氨基酸作为修饰释放的氨基酸。43.权利要求38的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的必需氨基酸作为修饰释放的氨基酸。44.权利要求38的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的脑链氨基酸作为修饰释放的氨基酸。45.权利要求1的所述制剂，包含五种或更多种下述以列举的重量份的氨基酸作为修饰释放的氨基酸：46.权利要求45的所述制剂，包含十种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。47.权利要求45的所述制剂，包含十五种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。48.权利要求45的所述制剂，包含所有以列举的重量份的列举的氨基酸。49.权利要求45的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的大型中性氨基酸作为修饰释放的氨基酸。50.权利要求45的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的必需氨基酸作为修饰释放的氨基酸。51.权利要求45的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的脑链氨基酸作为修饰释放的氨基酸。52.权利要求1的所述制剂，包含五种或更多种下述以列举的重量份的氨基酸作为修饰释放的氨基酸：氨基酸重量份L-丙氨酸4.0至6.0L-精氨酸7.0至9.0L-天冬氨酸6.0至7.0L-胱氨酸2.5至3.5L-谷氨酸+谷氨酰胺8.0至9.5甘氨酸13.0至16.0L-组氨酸4.0至5.0L-异亮氨酸2.0至3.5L-亮氨酸0.0L-赖氨酸6.0至7.5L-甲硫氨酸1.5至2.5L-苯丙氨酸5.0至6.0L-脯氨酸13.0至15.0L-丝氨酸4.0至5.0L-苏氨酸4.0至5.5L-色氨酸1.5至2.5L-酪氨酸4.5至6.0L-缬氨酸2.5至4.0L-肉碱0.0至0.15牛磺酸0.05至0.553.权利要求52的所述制剂，包含十种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。54.权利要求52的所述制剂，包含十五种或更多种以列举的重量份的列举的氨基酸作为修饰释放的氨基酸。55.权利要求52的所述制剂，包含所有以列举的重量份的列举的氨基酸。56.权利要求52的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的大型中性氨基酸作为修饰释放的氨基酸。57.权利要求52的所述制剂，包含以列举的重量份的列举的必需氨基酸作为修饰释放的氨基酸。58...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·雷纳，G·雷纳，
申请(专利权)人：APR应用制药研究股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH