缓释奥氮平制剂制造技术

本公开涉及通过皮下施用奥氮平或其药学上可接受的盐的缓释剂型来治疗精神分裂症或双相型障碍的方法。还描述了皮下施用奥氮平或其药学上可接受的盐的方法。

Olanzapine sustained-release preparation

The present disclosure relates to a method for treating schizophrenia or bipolar disorder by subcutaneous administration of sustained-release formulations of olanzapine or its pharmaceutically acceptable salts. A method for subcutaneous administration of olanzapine or its pharmaceutically acceptable salt is also described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缓释奥氮平制剂对相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月21日提交的美国临时专利申请号62/221,290的权益，该美国临时专利申请以引用的方式并入本文。
技术介绍
精神分裂症是一种严重衰弱性精神病性障碍，特征在于阳性症状(例如妄想、幻觉、以及严重紊乱或紧张的行为)和阴性症状(例如情感淡漠、失语症、以及意志缺乏)。认知缺陷是常见的；它们包括执行功能和注意力受损以及短期记忆和长期记忆困难。在不同的地理、文化、以及社会经济地区，所述病症在世界范围内的终生发病风险是约1％。由于在大部分的患者中，所述疾病沿循伴有持久损伤的慢性病程，因此通常需要抗精神病剂的长期治疗。不依从和高停药率在患有精神分裂症的患者中特别成问题。抗精神病药物治疗的过早停药是常见的现象；在一项最近的研究中，74％的患者由于不佳的耐受性或缺乏功效而在18个月内停用了他们的药物。即使是在没有明确停用药物治疗的那些患者中，对长期口服药物治疗方案的不遵从也是精神分裂症和相关病症的治疗中最显著的治疗问题之一。因此，这些患者中有许多没有经历抗精神病药物治疗的全部益处并且遭受需要重新住院治疗的频繁复发或恶化，这往往是在精神病紧急状况的背景下。双相型障碍的特征在于情绪、能量、以及活动的偶发性干扰。国际疾病和有关健康问题统计分类10(InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems10，ICD10)的定义需要其中患者的情绪和活动水平受到显著干扰的两次或更多次发作来进行诊断。这些必须包括在一些场合由情绪高昂以及能量和活动增加(轻度躁狂或躁狂症)组成以及在其它场合由情绪低落以及能量和活动减少(抑郁症)组成的干扰。一些患者还经历混合发作，这同时包括躁狂症和抑郁症这两者的特征。轻度躁狂或躁狂症的反复发作仅被分类为双相型。所述病症曾经是以术语双相型情感障碍或躁郁症为人所知的。迄今为止，除了杨森公司(Janssen)的RisperdalConsta(长效注射用利培酮微球)以外，在美国没有被批准用于该适应症的长效注射产品。奥氮平(olanzapine)是可用于口服制剂和肠胃外制剂中的被充分表征和通常开具的非典型抗精神病药物。奥氮平奥氮平的口服制剂和含有双羟萘酸奥氮平的长效肌内(IM)贮库型制品(ZYPREXARELPREVV，礼来公司(EliLilly))在美国被批准用于治疗患有精神分裂症的成人和青少年。奥氮平的口服制剂在美国还被批准用于治疗双相I型障碍。奥氮平的速效IM制剂被批准用于治疗患有与精神分裂症或双相I型躁狂症相关的急性激越的成人。尽管奥氮平的口服制剂和长效肌内注射制品在治疗精神分裂症方面似乎具有相当的功效，但是长效注射的施用与被称作“注射后综合征”或“注射后谵妄/镇静综合征(PDSS)”的不良事件有关。实际上，ZYPREXARELPREVV的处方信息包括“黑框”警告，指示“患者在每一次注射之后有严重镇静(包括昏迷)和/或谵妄的风险并且必须在可以随时获得应急响应服务的注册设施中观察至少3小时”。因此，对长效可注射奥氮平抗精神病剂存在需求，其能够提高患有精神分裂症或双相型障碍的患者的依从性，具有延长的递送，并且没有目前批准的产品已知的不良作用。
技术实现思路
本公开涉及治疗患者的精神分裂症或双相型障碍的方法，所述方法包括以不超过每21天一次的频率向所述患者皮下施用包含奥氮平或其药学上可接受的盐的缓释药物剂型。本公开的缓释药物剂型在至少21天的时间内提供治疗有效剂量的奥氮平。此外，执行所公开的方法而不需要PDSS监测。本公开还涉及向患者施用约150mg至约900mg的奥氮平、或其药学上可接受的盐的方法。这些方法包括以不超过每21天一次的频率向所述患者皮下施用缓释奥氮平药物剂型。根据这些方法，在所述施用后在所述患者中所观测到的PDSS的每次注射风险小于0.07％和/或在所述施用后在所述患者中所观测到的PDSS的每名患者风险小于1.4％。附图说明图1是示出了随时间推移从不同的制剂释放的奥氮平的百分比的图表。图2是示出了在狗中在皮下施用缓释奥氮平制剂和肌内施用双羟萘酸奥氮平之后的药物代谢动力学曲线的图表。具体实施方式现在将参考示例性实施方案并且在本文将使用特定的语言来对其进行描述。然而，将了解的是，并不因此意图限制本专利技术的范围。将被拥有本公开的相关领域的技术人员发生的本文所示的专利技术特征的改变和进一步修改以及如本文所示的本专利技术原理的另外的应用应当被认为落入本专利技术的范围内。本公开涉及治疗患者的精神分裂症或双相型障碍的方法。这些方法包括以不超过每21天一次的频率向所述患者皮下施用包含奥氮平或奥氮平的药学上可接受的盐的缓释药物剂型。根据这些方法，所述剂型在至少21天的时间内提供治疗有效剂量的奥氮平。此外，执行所述方法而不需要PDSS监测。本公开还涉及向患者施用约150mg至约900mg的奥氮平或其药学上可接受的盐的方法。根据这些方法，以不超过每21天一次的频率向所述患者皮下施用缓释奥氮平药物剂型。此外，在所述施用后在所述患者中所观测到的PDSS风险占所有皮下施用的不到0.07％，例如占所有施用的注射的不到0.07％。如本文所用的术语“缓释药物剂型”指的是在优选地至少21天的一段时间内提供奥氮平的逐渐释放的剂型。更确切地说，奥氮平向患者的血流中的释放是主要通过所述剂型的成分，而不是通过奥氮平或其药学上可接受的盐的任何特性来控制的。优选的是，尽管不必须，在这段时间内奥氮平的释放水平是相对恒定的。如本文所用的“缓释药物剂型”将不包括ZYPREXARELPREVV，其中奥氮平向血流中的释放是主要通过奥氮平从它的双羟萘酸盐的解离速率以及奥氮平向血流中的后续吸收来控制的，而不是通过所述组合物的其它成分来控制的。本公开的药物剂型应当涵盖适用于人类而没有过度的毒副作用的剂型。落入本公开的范围内的剂型包括活性药物成分、或其盐形式、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术的药物剂型的实例包括例如微胶囊、纳米胶囊、微球、纳米球、微粒、纳米颗粒、聚合物-药物缀合物、胶束、脂质体、水凝胶以及其它原位形成贮库或植入物。所述剂型可以使用本领域已知的方法使用可生物降解的聚合物或其它合适的材料配制。可用于制备本公开的剂型的可生物降解的聚合物的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚l-乳酸、聚d-乳酸、聚乙醇酸、前述物质的共聚物、聚脂族羧酸、共聚草酸酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚原碳酸酯、聚缩醛、聚乳酸-己内酯、聚原酸酯、聚乙醇酸-己内酯、聚氨基酸、聚酯酰胺、聚酐、聚膦嗪、聚亚烷基烷基化物、可生物降解的聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚链烷酸、聚乙二醇、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、白蛋白、壳聚糖、酪蛋白、蜡或其共混物或共聚物。可用于制备本公开的缓释药物剂型的平台技术的实例包括与以下公司相关的那些：诺华公司(Novartis)(参见例如WO2010018159)、阿尔凯默斯公司(Alkermes)(参见例如WO200191720)、艾尔建公司(Allergan)(参见例如WO2013112434)、利洁时公司(ReckittBenckiser)(参见例如WO2009091737)、爱康生物科技公司(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患者的精神分裂症或双相型障碍的方法，所述方法包括：以不超过每21天一次的频率向所述患者皮下施用包含奥氮平或其药学上可接受的盐的缓释药物剂型；其中所述剂型在至少21天的时间内提供治疗有效剂量的奥氮平；并且其中所述方法是在不监测注射后谵妄/镇静综合征(PDSS)的情况下进行的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.21 US 62/221,2901.一种治疗患者的精神分裂症或双相型障碍的方法，所述方法包括：以不超过每21天一次的频率向所述患者皮下施用包含奥氮平或其药学上可接受的盐的缓释药物剂型；其中所述剂型在至少21天的时间内提供治疗有效剂量的奥氮平；并且其中所述方法是在不监测注射后谵妄/镇静综合征(PDSS)的情况下进行的。2.如权利要求1所述的方法，其中所述药物剂型包含奥氮平。3.如权利要求1所述的方法，其中所述药物剂型包含药学上可接受的奥氮平盐。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物剂型包含约150mg至约900mg的奥氮平或其药学上可接受的盐。5.如权利要求4所述的方法，其中所述药物剂型包含约300mg至约600mg的奥氮平或其药学上可接受的盐。6.如权利要求4所述的方法，其中所述药物剂型包含约300mg的奥氮平或其药学上可接受的盐。7.如权利要求4所述的方法，其中所述药物剂型包含约405mg的奥氮平或其药学上可接受的盐。8.如权利要求4所述的方法，其中所述药物剂型包含约600mg的奥氮平或其药学上可接受的盐。9.如权利要求1所述的方法，其中所述药物剂型进一步包含至少一种可生物降解的聚合物。10.如权利要求9所述的方法，其中所述至少一种可生物降解的聚合物是聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚l-乳酸、聚d-乳酸、聚乙醇酸、前述物质的共聚物、聚脂族羧酸、共聚草酸酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚原碳酸酯、聚缩醛、聚乳酸-己内酯、聚原酸酯、聚乙醇酸-己内酯、聚氨基酸、聚酯酰胺、聚酐、聚膦嗪、聚亚烷基烷基化物、可生物降解的聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚链烷酸、聚乙二醇、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、白蛋白、壳聚糖、酪蛋白、蜡或其共混物或共聚物。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物剂型以至少约30天提供治疗有效剂量的奥氮平。12.如权利要求11所述的方法，其中所述药物剂型以至少约60天提供治疗有效剂量的奥氮平。13.如权利要求11所述的方法，其中所述药物剂型以约90天提供治疗有效剂量的奥氮平。14.一种向患者施用约150mg至约900mg奥氮平或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：以不超过每21天一次的频率向所述患者皮下施用缓释奥氮平药物剂型；其中在所述施用后在所述患者中所观测到的PDSS的每次注射风险小于0.07％和/或在所述施用后在所述患者中所观测到的PDSS的每名患者风险小于1.4％。15.如权利要求14所述的方法，其中所述施用频率不超过每月一次。16.如权利要求15所述的方法，其中所述施用频率不超过每两个月一次。17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述药物剂型包含约300mg至约600mg的奥氮平或其药学上可接受的盐。18.如权利要求17所述的方法，其中所述药物剂型包含约300mg的奥氮平或其等同于约300mg奥氮平的药学上可接受的盐。19.如权利要求17所述的方法，其中所述药物剂型包含约405mg的奥氮平或其等同于约405mg奥氮平的药学上可接受的盐。20.如权利要求17所述的方法，其中所述药物剂型包含约600mg的奥氮平或其等同于约600mg奥氮平的药学上可接受的盐。21.如权利要求14至20中任一项所述的方法，其中所述药物剂型进一步包含至少一种可生物降解的聚合物。22.如权利要求21所述的方法，其中所述至少一种可生物降解的聚合物是聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚l-乳酸、聚d-乳酸、聚乙醇酸、前述物质的共聚物、聚脂族羧酸、共...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·史密斯，C·克拉森蓬特，
申请(专利权)人：梯瓦制药国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH