含甲硅烷基聚合物的药物递送组合物制造技术

本发明专利技术涉及一含甲硅烷基聚合物，其与增粘树脂一起使用以形成能够将药物储存和递送至使用者皮肤的粘合剂组合物。典型地，所述组合物被制成贴剂，即使当药物和其他添加剂溶解到组合物中时，该贴剂也对皮肤显示优异的粘附性。

Drug delivery composition containing methylene silicon alkyl polymer

The invention relates to a silyl - containing alkyl polymer, which is used together with the tackling resin to form an adhesive composition that can store and deliver the drug to the user's skin. Typically, the composition is made into a patch, and the patch also exhibits excellent adhesion to the skin even when the drug and other additives are dissolved into the composition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含甲硅烷基聚合物的药物递送组合物
本专利技术涉及用于经皮药物递送的组合物的应用，包含所述用于经皮药物递送的组合物的组合物和贴剂，经皮药物递送的方法以及制备所述贴剂和组合物的方法。
技术介绍
经皮药物递送系统已经上市多年，以治疗一系列不同的病症。常见的通常经皮给药的药物包括帮助吸烟者戒烟的尼古丁、用于靶向疼痛缓解的镇痛药物和用于避孕和替代疗法的激素。目前这种药物递送的两种主要方法是贴剂和凝胶。与药物递送贴剂相关的问题之一是其经常不能充分地将所需的活性剂存储和传送到皮肤上、皮肤里和/或通过皮肤。该问题在凝胶组合物中不常见。然而，凝胶组合物使用起来通常很麻烦，和/或不能促进活性剂的逐渐扩散。包含在凝胶内的药物很快被传到皮肤上，因此不提供持续的治疗效果。使用凝胶时也很难控制药物的剂量。因此，需要提供一种系统，优选贴剂系统，其不仅能够将活性化合物储存和传送到皮肤，而且能够以适当的随时间变化的扩散曲线这样做，从而确保在一定时间内递送的化合物的最大有效性。理想情况下，该系统应具有良好的皮肤粘附性，以使系统固定，但应易于移除，不会造成不适感，不会留下任何残留物。WO2013/136108公开了含有含甲硅烷基聚合物以及用于制造透气粘合剂的增粘树脂的组合物。这些可广泛应用于汽车、建筑和医疗等行业。但是，没有提及这些材料的药物储存能力。US2011/0151253和US2011/0052912也公开了含有用作粘合剂的甲硅烷基官能化的聚氨酯组合物的组合物。然而，没有迹象表明关于组合物的除了其粘合性能之外的其他可能的应用或性质。在US2015/0184045和US2015/0184043中也描述了类似的组合物。包含甲硅烷基化聚合物的组合物之前已经被认为是药物递送系统，参见例如WO2008/060506。然而，当药物掺入材料中时，此类材料粘附性差，和/或不能充分溶解药物，和/或局限于一小部分能够溶解的药物。本专利技术旨在克服或至少改善这些问题中的一些。
技术实现思路
在本专利技术的第一方面中，提供了用于经皮药物递送的组合物，其包含：交联的含甲硅烷基聚合物和至少一种用于经皮药物递送的药物。本专利技术人已经发现含有甲硅烷基的聚合物交联得非常好，并且可作为透皮递送药物的优良载体。具体而言，已经发现甲硅烷基与邻近聚合物链中的其他甲硅烷基良好交联，特别是当在水存在下发生固化时。聚合物通常具有两个或两个以上甲硅烷基。虽然在相邻聚合物链之间仅需要一个甲硅烷基就能发生交联，但已发现具有两个或两个以上可改善可能发生的交联程度。通过增加甲硅烷基的数量可以改变交联的量，从而使技术人员能够调整所需的交联水平以适合特定的应用(例如基于待负载的药物的剂量、所需药物释放持续时间、负载药物的特定类型等)。聚合物通常进一步包含至少一种适于溶解或分散所述至少一种用于经皮药物递送的药物的基团。聚合物可以被官能化以含有多种官能团，以便使聚合物具有各种性质，从而改善药物递送的特性。具体地，可以将单体单元或侧基部分并入聚合物中，这改善了待递送的给定药物的溶解性或可分散性。根据待递送药物和所需的药物递送特点，可引入一系列单体单元和官能团以提供所需特性。例如，聚合物可以在其结构内包含聚乙二醇部分以增加亲水性。含甲硅烷基聚合物的典型实例包括：含甲硅烷基聚醚、含甲硅烷基聚氨酯、含甲硅烷基聚酯、其共聚物和/或其组合。对用于本专利技术的共聚物类型没有特别的限制，然而，所述共聚物通常是嵌段共聚物、无规共聚物、交替共聚物、接枝共聚物或其组合。通常，聚合物是嵌段共聚物。另外，含甲硅烷基聚合物通常具有根据通式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构：其中，B表示二价或三价基团；R1表示烃基基团；R2和R'2各自独立地表示聚醚、聚酯或其组合；R3表示烃基基团；R4和R5各自独立地选自直链或支链烷基；R6表示氢或烃基基团；R0表示烃基基团；B'表示氢原子或式IVa的单价、二价或三价基团：其中B”是包含1至20个碳原子和一个或多个选自O、N、S和Si的杂原子的烃基基团；n是大于或等于0的整数；f是等于2或3的整数；f'是等于1、2或3的整数；和p是等于0、1或2的整数；其中所选n、f和f'使得式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物的数均分子量大于700Da。除非另有指出，以上文式(I)、(II)、(III)和(IV)中所定义的各种取代基在整个文本中保持相同的定义。由于B是二价或三价基团，本专利技术的聚合物具有两个或三个侧链连接到B，每个侧链包含一具有以下结构的基团：这些基团的每一个的“n”值(以下分别称为n'、n”和n”')之和为上述总“n”值。换言之：n'+n”+n”'＝n其中，n”'是任选的，取决于B是二价还是三价基团。n'、n”和n”'各自为整数，且可以等于零。可能的情况是，当B是二价时，B与R'2一起(即R'2-B-R'2)是聚醚或聚酯。类似地，也可能是这种情况，当B为三价时，B与R'2一起(即B-(R'2)3)是聚醚或聚酯。通常情况下，B选自具有根据式(IIIa)或(IIIb)的化合物：其中“T”和“D”各自独立地选自直链、支链、环状、芳族、脂环族、饱和或不饱和的包含2～66个碳原子烃基，其可包含一个或多个杂原子；通常，T和D各自独立地选自：直链、支链、环状、芳族、脂环族、饱和或不饱和的包含2～10个碳原子且可包含一个或多个氧杂原子的烃基。在一些情况下，T和D可以通过2个羟基的消去分别从三醇或二醇衍生。例如，D是通过2个羟基的消去而从1,2-乙二醇衍生的二价基团，T是通过3个羟基的消去而从甘油(1,2,3-丙二醇)衍生的三价基团。通常，R1表示包括5～15个碳原子的烃基基团，例如通常为芳族或脂族、直链、支链或环状烷基。1通常，R2和/或R'2可以各自为聚酯。当R2和/或R'2为聚酯(通常是二价聚酯基团)时，所述聚酯通常包含两个末端羟基。所述聚酯通常选自脂族和芳族聚酯(例如无定形、半结晶或结晶型)或这些化合物的混合物。可以提及的实例包括由至少一种脂族二醇(直链、支链或环状、饱和或不饱和)或芳族二醇如乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇，脂肪醇二聚体，甘油，三羟甲基丙烷，1,6-己二醇，1,2,6-己三醇，三乙醇胺或N-甲基二乙醇胺，与至少一种多元羧酸或其酯或其酸酐衍生物如1,6-己二酸、十二烷二酸、壬二酸、癸二酸、己二酸、1,18-十八烷二酸、脂肪酸二聚体、邻苯二甲酸、琥珀酸和这些酸的混合物，不饱和酸酐如马来酸或邻苯二甲酸酐，或内酯如己内酯缩合而成的聚酯。在这些聚酯中，因此可以提及以下商品：Tone(RTM)0240(可从UnionCarbide公司获得)，其是分子量约为2000Da、IOH等于56的聚己酸内酯，熔点约为50℃；RealkydXTR10410(可从CrayValley公司获得)是一种液体产品，摩尔质量约为1000Da，IOH等于112，35℃下粘度为1000mPa·s；Dynacoll(RTM)7381，分子量约为3500Da，IOH等于30，熔点约为65℃；Dynacoll(RTM)7360，分子量约为3500Da，IOH等于30，熔点约为55℃；Dynacoll(RTM)7330，分子量约为3500Da，IOH等于30，熔点约为85℃；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于经皮药物递送的组合物，其包含：一交联的含甲硅烷基聚合物和至少一种用于经皮药物递送的药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.02 GB 1519321.2;2016.02.19 GB 1602907.61.一种用于经皮药物递送的组合物，其包含：一交联的含甲硅烷基聚合物和至少一种用于经皮药物递送的药物。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物具有两个或两个以上甲硅烷基。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述聚合物进一步包含至少一种适合于溶解或分散所述至少一种用于经皮药物递送的药物的基团。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述聚合物选自：含甲硅烷基聚醚、含甲硅烷基聚氨酯、含甲硅烷基聚酯、其共聚物和/或其组合。5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述共聚物为嵌段共聚物、无规共聚物、交替共聚物、接枝共聚物或其组合。6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述含甲硅烷基聚合物具有根据通式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构：其中，B表示二价或三价基团；R1表示烃基基团；R2和R'2各自独立地表示聚醚、聚酯或其组合；R3表示烃基基团；R4和R5各自独立地选自直链或支链烷基；R6表示氢或烃基基团；R0表示烃基基团；B'表示氢原子或式IVa的单价、二价或三价基团：其中B”是包含1至20个碳原子和一个或多个选自O、N、S和Si的杂原子的烃基基团；n是大于或等于0的整数；f是等于2或3的整数；f'是等于1、2或3的整数；和p是等于0、1或2的整数；其中所选n、f和f'使得式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物的数均分子量大于700Da。7.一种用于经皮药物递送的组合物，其包括：第一组分，其通过使如权利要求1至6任一项所述的含甲硅烷基聚合物在一催化剂的存在下反应得到；第二组分，其包含一用于经皮药物递送的药物。8.根据权利要求1至7任一项所述的组合物，其特征在于，所述经皮药物递送为透皮药物递送。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述含甲硅烷基聚合物的平均分子量为700Da～250kDa。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，进一步包含一增粘树脂。11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述增粘树脂选自：至少包含(甲基)丙烯酸单体和烃单体的共聚物；和含有至少一个(甲基)丙烯酸官能团或链段以及烃链部分的聚合物。12.根据权利要求10或11所述的组合物，其特征在于，所述增粘树脂选自苯酚改性的萜烯树脂、烃树脂、松香酯树脂、丙烯酸树脂及其混合物。13.根据权利要求10至12中任一项所述的组合物，其特征在于，所述增粘树脂的软化点小于或等于150℃，通常小于110℃。14.根据权利要求10至13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述增粘树脂选自：苯乙烯-丙烯酸树脂和松香酯树脂的混合物；和二环戊二烯-丙烯酸聚合物。15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物包含：a)20～85重量％的至少一种含甲硅烷基聚合物；和b)15～80重量％的至少一种增粘树脂。16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，进一步包含0.01～3重量％的至少一种催化剂。17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药物的分子量大于100Da。18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药物用于透皮药物递送。19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药物是亲水性或两性的。20.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述药物是亲水性的。21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药物选自：小分子药物、蛋白质、肽、酶、DNA、RNA、siRNA、抗体或其片段、维生素、矿物质或其组合。22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药物选自：镇痛药物、抗炎药、激素、抗成瘾药物(如尼古丁)、抗低血压药物、抗抑郁药、抗阿尔茨海默氏症药物、抗感染药物、抗瘢痕药物、抗精神病药物、代谢调节剂、色素沉积、营养素、矿物质和维生素中的一种或多种。23.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述药物是镇痛药物。24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述镇痛药物选自：异丁基苯丙酸、辣椒素、异丁基苯丙酸、氟比洛芬、水杨酸甲酯、双氯芬酸依泊胺、左旋薄荷醇、水杨酸、酮洛芬、芬布芬、丙胺卡因、利多卡因、吡罗昔康、舒芬太尼、三乙醇胺或其组合。25.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述药物是激素。26.根据权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述激素选自：丁丙诺啡、丁酸氯倍他松、可乐定、地塞米松、二氟可龙戊酸酯、雌二醇、雌激素、炔雌醇、孕二烯酮、氢化可的松、左炔诺孕酮、甲基孕酮、炔诺酮、泼尼松龙、特立帕肽、睾酮、曲安奈德，或其组合。27.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述药物是抗成瘾药物。28.根据权利要求27所述的组合物，其特征在于，所述药物是尼古丁。29.一种药物递送贴剂，其包含如前述权利要求中任一项所述的组合物。30.根据权利要求29所述的药物递送贴剂，其特征在于，所述贴剂是透皮药物递送贴剂。31.交联的含甲硅烷基聚合物用于经皮递送药物的用途。32.根据权利要求31所述的用途，其特征在于，所述聚合物具有两个或两个以上甲硅烷基。33.根据权利要求31或32所述的用途，其特征在于，所述聚合物进一步包含至少一种适于溶解或分散所述至少一种用于经皮药物递送的药物的基团。34.根据权利要求31至33中任一项所述的用途，其特征在于，所述聚合物选自：含甲硅烷基聚醚、含甲硅烷基聚氨酯、含甲硅烷基聚酯、其共聚物和/或其组合。35.根据权利要求34所述的用途，其特征在于，所述共聚物是嵌段共聚物、无规共聚物、交替共聚物、接枝共聚物或其组合。36.根据权利要求31至35中任一项所述的用途，其特征在于，所述含甲硅烷基聚合物具有如权利要求6所述的结构。37.用于经皮药物递送的组合物的用途，所述组合物包含：第一组分，其通过权利要求31至36中任一项所述的含甲硅烷基聚合物在一催化剂存在...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·哈德尔顿，大卫·古巴尔，塞伦·奥德里斯科尔，
申请(专利权)人：海伦特医药有限公司，博斯蒂克股份公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB