含有酚类化合物的无水祛斑组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包括酚类化合物的新型无水皮肤祛斑组合物，及其制备和使用方法。

Anhydrous freckle composition containing phenolic compounds

The invention relates to a new type of anhydrous skin spot removing composition comprising phenolic compounds, and its preparation and use method.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有酚类化合物的无水祛斑组合物专利技术背景
本专利技术涉及含有祛斑剂的新型高度稳定的适用于局部使用的化妆组合物和/或皮肤病学组合物，用于处理面部和/或身体皮肤，以达到亮肤、均匀皮肤色泽和/或处理皮肤色素过度沉着区域的目的。
技术介绍
亮肤产品的消费者每年花费超过10亿美元保持她们脸部、手部和身体皮肤的色泽均匀。这些人非常关心皮肤色素沉着这一领域的进展。色素沉着区域是由位于或靠近皮肤表面的角质中的黑色素沉积而引起的。黑色素是由称为黑素体的高度特殊的细胞组织中的黑素细胞产生。黑素细胞存在于包括皮肤表皮的底层、眼睛的虹膜和头发的几个身体部位中。黑色素产生过程首先是黑色素产生酶被激活并将氨基酸酪氨酸转化成中间体，此中间体然后转化成最终产物黑色素。在人类黑素体中，酪氨酸经过一系列的酶催化的化学反应被转化成两种类型的黑色素，一种为真黑色素，为棕色或黑色，另一种为类黑色素，为红色或黄色。人类具有多种皮肤颜色，分布于全世界各个种族中。人类的表皮颜色是由位于表皮底层的黑色素细胞所控制的，在那里进行了一系列复杂的细胞生物过程(Raper,H.S.,“TheAnaerobicOxidases,”Physiol.Rev.1928,8,245-282；Mason,H.S.,“TheChemistryofMelanin.III.MechanismoftheOxidationofTrihydroxyphenylalaninebyTyrosinase,J.Biol.Chem.1948,172,83-99；Cooksey,etal.,“EvidenceoftheIndirectFormationoftheCatecholicIntermediateSubstrateResponsiblefortheAutoactivationKineticsofTyrosinase,”J.Biol.Chem.1997,272,26226-26235；ChangT.S.,“AnUpdatedTyrosinaseInhibitors,”Int.J.Mol.Sci.2009,10,2440-2475)。这些过程，加上作为关键和速率控制步骤的酪氨酸酶的催化反应，导致黑色素的生成和转移。黑色素不但决定皮肤的颜色和色泽，还对阳光的伤害比如晒伤、光老化和光致癌起到关键的生理防御作用。因此，酪氨酸酶是公认的发现和开发用于治疗皮肤色素沉着疾病和淡化皮肤色泽和祛斑化妆品的药物的分子靶点(ChangT.S.,“AnUpdatedTyrosinaseInhibitors,”Int.J.Mol.Sci.2009,10,2440-2475)。色素沉着，色素缺失，和其它的色素紊乱性疾病相当普遍，可以通过许多因素导致，包括遗传、生活和日常工作环境、某些医疗条件、药物、过度日晒等。常见的色素紊乱性疾病包括黄褐斑(怀孕期间或怀孕后出现暗斑)和肝斑(往往随年龄而增长)，并可能因避孕药的副作用，和/或粉刺、烧伤、咬伤的长期后果和其他皮肤损伤产生。同样，雀斑、日晒后黄褐斑和色素沉积往往会出现或增加，或随着年龄的增加变得难以减轻，因而在中老年人群中是皮肤护理的常见并难以解决的问题之一。炎症后色素沉着可能会随着任何的皮肤炎症状态产生，如化学烧伤或激光治疗。为了更简单有效地治疗这些皮肤紊乱性疾病，人们已经配制了诸多的组合物。这些组合物并不只限于治疗色素紊乱性疾病，而且在一些文化/市场中也仅出于化妆的目的用于对天然健康皮肤进行改变皮肤色泽或增白。大量的用于皮肤色素沉着或色素缺失的制剂和方法被发现，开发，并且应用于化妆品市场。最常用和有效使用的色素减退剂是对苯二酚(HQ)。然而，其虽然有效，但对苯二酚具有严重的副作用(D.C.Topping,etal.,FoodandChemicalToxicology,45(2007)70–78；J.C.English,etal.,Fundam.Appl.Toxicol.23(1994)391-396；J.C.English,etal.,Fundam.Appl.Toxicol.23(1994)397-406；R.Charlin,etal.,InternationalJournalofDermatology,2008,47,19–23；Y.M.Olumide,etal.,InternationalJournalofDermatology,2008,47,344–353；T.W.Tse,JournalofDermatologicalTreatment2010,21,272–275；R.J.Bqatman,etal.,JournalofToxicologyandEnvironmentalHealth,1996,47:2,159-172；R.Barale,etal.,MutationResearch,244(1990)15-20；M.L.Robertson,etal.,MutationResearch,249(1991)201-209；Q.Li,etal.,Toxicol.Appl.Pharmacol.1996,139,317–323；G.C.Jagetia,etal.,ToxicologyLetters,93(1997)205–213；V.V.Subrahmanyam,etal.,Toxicology,62(1990)107-116)，尽管其致癌的因果关系并没有明确确定(D.E.Rollison,etal.,JournalofToxicologyandEnvironmentalHealth,PartB,2006,9:413–439)。在世界的许多地方，包括欧盟和中国，对苯二酚被禁用于化妆品产品。中国的FDA规定在任何化妆品中对苯二酚的最高允许浓度为0.002％(20ppm)。尽管至今美国仍旧允许销售含有对苯二酚的化妆品，美国FDA也表示了对对苯二酚的安全问题的关注。目前需要找到除对苯二酚以外更安全和稳定的制剂。脱氧熊果苷(4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚)作为酪氨酸酶抑制剂的活性和效力是众所周知的，并详细记录于文献。参见，例如：Hamed,etal.,J.Cosmet.Sci.54(4)2006291-308；和Boissy,etal.,ExperimentalDermatology14(8)2005,601-608。它比对苯二酚更安全，刺激性也更小。然而，试图将其做成稳定，不发生褐变的用于皮肤表面的制剂的所有努力都没有成功，研究显示脱氧熊果苷在水溶液中对热不稳定且对酸敏感，会降解为对苯二酚(Chao-HsunYang,etal.,Int.J.Mol.Sci.2010,11,3977-3987)。脱氧熊果苷以其高度的水解敏感性、氧化敏感性和热敏感性而产生对苯二酚而闻名。美国专利公布号US2013/0224137描述了一种含有脱氧熊果苷的混合物，在该混合物中，对苯二酚的含量随着时间的推移显著的增多。含有脱氧熊果苷的商品，如PrevageMD(Allergan公司)，由于其乳膏很快变色，已经从市场上撤回。一种尝试制作一个稳定的、无水的局部制剂的试验也失败了(Chih-ChienLin,etal.,Int.J.Mol.Sci.2011,12,5946-59本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种对被施用者的皮肤进行祛斑或者亮肤的无水化妆制剂或者皮肤药物制剂，所述制剂包含具有分子式(I)结构的活性祛斑剂：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种对被施用者的皮肤进行祛斑或者亮肤的无水化妆制剂或者皮肤药物制剂，所述制剂包含具有分子式(I)结构的活性祛斑剂：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤素、CN、CF3、酰基、─SO2NR13R14、─NR13R14、─OR13、─S(O)2R13、─C(O)R13、─COOR13、─CONR13R14、─S(O)2OR13、─OC(O)R13、─C(O)NR13R14、─NR13C(O)R14、─NR13SO2R14、NR13C(O)NR14R15、C(NR13)R10和─NO2，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12中的两个或更多个，连同它们所键接到的原子，任选地连接以形成环体系，所述环体系选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；R13、R14和R15各自独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基；且R13、R14和R15中的两个或更多个，连同它们所键接到的原子，任选地接合以形成五元环至七元环，所述五元环至七元环选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；且M是H或酚盐的反荷离子组分。2.根据权利要求1所述的制剂，其中根据分子式(I)的所述化合物为脱氧熊果苷。3.根据前述权利要求中任一项的制剂，其中根据分子式(I)的所述化合物是脱氧熊果苷并且所述制剂基本上不含对苯二酚，无论是添加的或由脱氧熊果苷降解产...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓冬，钟华，
申请(专利权)人：艾斯特希有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US