刺激透明质酸合成的方法技术

允许通过增加has‑2表达来刺激(促进)透明质酸合成的组合物以及它们在治疗与透明质酸合成降低相关的状况中的用途。

Method of stimulating hyaluronic acid synthesis

The composition of hyaluronic acid synthesis by increasing the expression of has 2 to stimulate the synthesis of hyaluronic acid and their use in the treatment related to the reduction of hyaluronic acid synthesis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】刺激透明质酸合成的方法本专利技术涉及一种刺激(促进)透明质酸合成的新方法，刺激(促进)透明质酸合成的组合物，以及它们在美容、人和兽医药以及食品工业中的用途。透明质酸是一种普遍存在的天然多糖，由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的二糖重复单元通过交替的β-1,4和β-1,3糖苷键相互键合而形成。它广泛分布于各种人体组织，如结缔组织，上皮组织和神经组织。因此适用于靶向这些组织的生物医学应用，并且例如用于治疗膝骨关节炎。透明质酸通常被用作关节内注射，因为它通过增加滑液的粘度通过使软骨更有弹性来保护关节。透明质酸天然存在于皮肤中，在水合作用和皮肤的生物力学性质中起着重要作用。然而，透明质酸随着年龄的增长而数量和质量下降，导致皮肤干燥，生物力学性能下降，从而出现皱纹。透明质酸代谢非常活跃。透明质酸的降解首先由透明质酸酶催化。另一方面，聚合透明质酸可以被自由基非酶促降解。负责透明质酸合成的酶是透明质酸合成酶HAS-1，HAS-2和HAS-3。HAS-2似乎在发育过程中发挥重要作用，因为小鼠has-2基因的缺失在妊娠中期是致命的，其原因在于许多心血管畸形(CamenischTD.等人,J.Clin.Invest,2000,106(3):349-60)。透明质酸广泛用于皮肤病学和皮肤美学中治疗衰老迹象。将其注射到真皮中以填充皱纹，如文献Kogan，G.等人(Biotechno.Letter,2007,29:17-25)中所述。即使在几年的治疗情况下，它具有在注射不当和无副作用的情况下可吸收的优点。治疗需要以定期间隔(一般为6至12个月)进行重复注射，以保持填充作用。白藜芦醇(3,5,4'-三羟基均二苯代乙烯)具有两种异构形式，即顺式和反式形式，并且是单体形式，或者是含有几个单体单元的低聚物形式。白藜芦醇的性质研究突出了受关注的多种生物活性。白藜芦醇是一种具有心血管和抗癌作用的强效抗氧化剂和抗炎剂。其最有希望的作用之一是其抗衰老作用，因为它具有增加抗衰老酶(sirtuins)活性的能力，抗衰老酶(sirtuins)是一种能够延长细胞和生物寿命的长寿基因家族(SinclairD.等人,Nature,2003,425:191-196；SteegbornC.等人,PLoSOne,2012,7(11)；WoodJ.G.等人Nature430:686-689)。申请人进行的研究已经证明，从葡萄茎干(葡萄苗，葡萄芽)(vineshoot)中提取的白藜芦醇自然增强了皮肤的紧致度和年轻。通过烷基化过度活化的葡萄茎干(葡萄苗，葡萄芽)(vineshoot)中的白藜芦醇是国际申请WO9903816的目的。在这个申请中，专利技术人描述了提取方法，其产生单体和/或低聚富含白藜芦醇的提取物，使用酚官能保护基团，更特别是酯基团，能够提供具有空气和光稳定性的单体和低聚物白藜芦醇并使它们成为油溶性的。这些保护基团可以在确定的条件下去除，这使得白藜芦醇的性质能够以受控的方式被利用。国际申请WO2009/063440特别涉及白藜芦醇-油烯基(Oleyl)，烷基化白藜芦醇，其通过混合能够阻碍糖化分子形成的脂肪酸链来稳定。白藜芦醇-油烯基(Oleyl)不仅可以防止羰基化(一种在衰老过程中发生的蛋白质修饰)，而且由于其稳定性和油酸导致的增溶作用，还可以提高皮肤的生物利用度。迄今为止，不同的研究已经报道了白藜芦醇和透明质酸的作用之间的关联。国际申请WO2014210308描述了将白藜芦醇与高分子量透明质酸结合用于伤口愈合的用途。国际申请WO2012116391描述了化妆品或药物制剂，其包含透明质酸盐交联聚合物和一种或多种化合物，所述化合物选自特别包括白藜芦醇或其一种衍生物。这些组合物刺激(促进)真皮中的胶原形成并调节细胞更新。它们可以用来抵抗真皮的氧化损伤和色素沉着问题。申请US2014363502涉及包含白藜芦醇的组合物及其用于比单独的白藜芦醇更显著地调节某些特别涉及衰老的基因的表达。它特别描述了白藜芦醇和透明质酸的组合。根据该文献，根据该专利技术的组合物的最显著的效果将归因于组合的白藜芦醇与单独的白藜芦醇相比更好的稳定性。这些组合物可用于治疗和预防癌症和年龄相关性疾病，特别是黄斑变性。尽管存在许多含有单独的白藜芦醇或与透明质酸组合的白藜芦醇的化妆品和药物组合物，但是鉴于恢复或维持组织的生物和生物力学特性并具有治疗涉及透明质酸合成缺陷的功能障碍、特别是用于治疗和保护含有透明质酸的组织(皮肤，软骨...)、甚至更特别用于治疗、减缓和预防皮肤衰老的改善的性质，需要能够刺激(促进)透明质酸产生的组合物。在此，专利技术人发现了白藜芦醇和透明质酸合成之间令人惊讶的联系。事实上，本专利技术人首次证实了白藜芦醇对哺乳动物细胞或组织中透明质酸产生的作用。此外，本专利技术人表明，白藜芦醇和透明质酸对透明质酸合成具有协同作用。因此，本专利技术的一个实施方案是包含有效量的白藜芦醇或其类似物和衍生物的组合物用于刺激(促进)透明质酸合成的用途。更确切地说，它涉及使用这种组合物来修饰has-2的表达。本专利技术的另一个实施方案是提供刺激(促进)体外或体内透明质酸产生的方法，包括使哺乳动物细胞或组织(特别是，成纤维细胞，角质形成细胞或上皮细胞，角膜的成纤维细胞，角质形成细胞或上皮细胞)与适量的白藜芦醇接触的步骤。为了本专利技术的目的，哺乳动物是指人类或非人类哺乳动物。根据本专利技术，白藜芦醇是指作为单体和低聚物的白藜芦醇及其衍生物，特别是顺式-白藜芦醇，反式-白藜芦醇，ε-葡萄素(葡萄抗毒素)(viniferin)，白藜芦醇酯，其为单体和低聚物，特别是甲基化或乙酰化白藜芦醇，和包括至少一个式-O-CO-A的酯基团的单体，以及通过碳-碳或醚键连接的单体单元和/或通过-O-CO-R-CO-O-基团交联的单体形成的低聚物，-A表示具有至少两个碳原子的烷基残基(所述残基是直链或支链的、饱和或不饱和的)，芳基，芳烷基或亚芳烷基残基，和-R代表0-10个碳原子的亚烷基残基(其是饱和的或不饱和的)，和/或具有1至3个环和/或杂环残基的1个亚芳基残基，以及这些单元的非对映异构体。在专利FR2766176中描述了这种衍生物。白藜芦醇单体和/或低聚物可以化学合成或从选自下列组中的不同植物来源获得：葡萄科(Vitaceae)，伞形科(Umbelliferae)，桃金娘科(Myrtaceae)，龙脑香科(Dipterocarpaceae)，莎草科(Cyperaceae)，买麻藤科(Gnetaceae)，豆荚科(豆科植物)(legumes)，禾本科(Gramineae)，丝孢科(Sericeae)，血皮草科(Haemodoraceae)，芭蕉科(Musaceae)，蓼科(Polygonaceae)，松科(Pinaceae)，柏科(Cupressaceae)，云实科(Cesalpiniaceae)，禾本科(Poaceae)和茄科(Solanaceae)。在本专利技术的有利实施方案中，白藜芦醇以来自葡萄(vine)(OR)的富含白藜芦醇的级分的形式来使用。有利的是，使用的是，根据本领域技术人员已知的技术，特别是文献中描述的那些，从葡萄茎使用水和/或有机溶剂提取获得的白藜芦醇单体和/或低聚物。白藜芦醇还可以通过以下获得：使用基因修饰的微生物，从动物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含有效量的白藜芦醇或其衍生物的组合物用于刺激哺乳动物细胞或组织，特别是人哺乳动物的透明质酸产生的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含有效量的白藜芦醇或其衍生物的组合物用于刺激哺乳动物细胞或组织，特别是人哺乳动物的透明质酸产生的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，白藜芦醇选自顺式-白藜芦醇，反式-白藜芦醇和白藜芦醇酯，其为单体和低聚物，包括至少一个式-O-CO-A的酯基团的单体，以及通过碳-碳或醚键连接的单体单元和/或通过-O-CO-R-CO-O-基团交联的单体形成的低聚物，-A表示具有至少两个碳原子的烷基残基，所述残基是直链或支链的、饱和或不饱和的，芳基，芳烷基或亚芳烷基残基，和-R代表0-10个碳原子的亚烷基残基，其是饱和的或不饱和的，和/或具有1至3个环和/或杂环残基的1个亚芳基残基，以及这些单元的非对映异构体。3.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于所述组合物还包含作为活性成分的透明质酸或其盐。4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述组合物还包含在载体例如脂质体，微粒或胶束中递送的作为活性成分的透明质酸或其盐以及白藜芦醇。5.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述组合物还包含作为活性成分的透明质酸，其通过透明质酸C6位的碳-碳键或醚键或酯键与白藜芦醇单体或低聚物共价连接。6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述组合物选自由以下组成的组：化妆品组合物，食品组合物，药物组合物和兽药组合物。7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述组合物是适用于口服或肠胃外给药的药物、食品或兽药组合物或适用于局部给药的组合物。8.根据权利要求7的用途，其特征在于用于局部应用的组合物为凝胶、乳膏、洗剂、乳液、水凝胶、面膜、乳、油、油膏、泡沫、浆液(serum)、软膏、气雾剂、棒或贴剂的形式。9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述用于口服...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·托马斯，M·托马斯，D·辛克莱尔，
申请(专利权)人：考达列IP有限公司，哈佛学院院长及董事，
类型：发明
国别省市：英国,GB