用于制备和使用凝胶微球的系统和方法技术方案

本发明专利技术通常涉及微流体液滴，和具体涉及多乳液微流体液滴。在某些方面，颗粒如凝胶颗粒可以在水性载体中由水性液滴(或在非水性载体中由非水性液滴)制备。例如在一些实施方式中，可以制备在载体流体中包含的被第二流体围绕的第一流体的双乳液液滴，其中第一流体形成凝胶和第二流体被去除。例如第二流体可以溶解在载体流体中，或者第二流体可以被硬化，然后例如由于pH的变化而被去除。本发明专利技术的其它实施方式通常涉及包含这种微流体微滴的试剂盒、用于制备这种微流体微滴的微流体装置等。

Systems and methods for preparing and using Gel Microspheres

The present invention is usually concerned with droplets of microfluidics, and specific droplets of multi - emulsion microfluidics. In some respects, particles such as gel particles can be prepared from aqueous droplets (or nonaqueous droplets in non-aqueous carriers) in aqueous carriers. For example, in some embodiments, a double emulsion droplet containing the first fluid surrounded by a second fluid can be prepared in a carrier fluid, in which the first fluid forming gel and the second fluid are removed. For example, the second fluid can be dissolved in the carrier fluid, or the second fluid can be hardened, and then be removed, for example, because of the change of pH. Other embodiments of the invention usually involve kits containing such microfluidic droplets, microfluidic devices for preparing such microfluidic droplets, etc.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备和使用凝胶微球的系统和方法相关应用本申请要求Weitz等人于2015年10月13日提交的题为“SystemsandMethodsforMakingandUsingGelMicrospheres”的美国临时专利申请序列No.62/241079的优先权，该专利在此通过引用全文引入。政府资助本专利技术是在国家科学基金会授予的基金号为NMR-1310266的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。
本专利技术通常涉及微流体液滴，和具体涉及多乳液微流体液滴。专利技术背景双乳液是包含至少一个较小液滴的液滴，所述较小液滴由基本上不混溶的第二流体组成。这些芯-壳结构化流体可以例如用作模板以生产胶囊，其中外部液滴包含最终形成胶囊壳的材料，而内部液滴构成胶囊内部芯。这些胶囊可以在许多领域用作输送活性成分的载体，例如食品、药物或化妆品领域。但这些胶囊的成功应用可能需要很好地控制其渗透性和机械稳定性，这些参数可以随胶囊壳的组成和厚度进行调节。这可能涉及控制双乳液的尺寸和组成。如果通过机械搅拌或膜乳化来生产双乳液，则这种控制通常难以实现，因为这些常规方法通常产生通常含有多个内部液滴的不同尺寸的双乳液液滴。
技术实现思路
本专利技术通常涉及微流体液滴，和具体涉及多乳液微流体液滴。在一些情况下，本专利技术的主题涉及相关产品、特定问题的替代方案、和/或一个或多个系统和/或制品的多个不同用途。在一个方面，本专利技术通常涉及一种方法。在一组实施方式中，所述方法包括提供在载体流体中包含的被第二流体围绕的包含聚合物的第一流体的液滴；固化第二流体；使第一流体中的聚合物形成凝胶；和去除固化的第二流体，由此可以在载体流体中形成凝胶的悬浮体。在另一组实施方式中，所述方法包括提供在载体流体中包含的包含溶剂和聚合物的液滴，使聚合物形成凝胶，和从凝胶中去除溶剂，由此可以在载体流体中形成凝胶的悬浮体。另一方面，本专利技术包括制备本文所述的一个或多个实施方式例如凝胶微球的方法。又一方面，本专利技术包括使用本文所述的一个或多个实施方式例如凝胶微球的方法。基于以下结合附图考虑的本专利技术各种非限制性实施方式的详细描述，本专利技术的其它优点和新特征变得明显。在本说明书和通过引用并入的文献包括矛盾和/或不一致的披露的情况下，以本说明书为准。如果通过引用并入的两个或更多文献包含相互矛盾和/或不一致的披露，则以具有较晚生效日期的文件为准。附图说明本专利技术的非限制性实施方式将参照附图以实例方式说明，附图是示意性的和不按比例绘制。在附图中，所示的各相同或几乎相同的部件通常由一个标记表示。为了清楚起见，并非每个部件在每个附图中都标注，也不是所示本专利技术每个实施方式的每个部件都标注，这种情况下的描述对于本领域普通技术人员理解本专利技术来说不是必须的。在附图中：图1A-1E描述了在本专利技术一个实施方式中生产凝胶液滴的方法；图2A-2C描述了本专利技术另一个实施方式中生产凝胶液滴的方法；和图3A-3C描述了在本专利技术另一个实施方式中生产凝胶液滴的方法。具体实施方式本专利技术通常涉及微流体液滴，和具体涉及多乳液微流体液滴。在某些方面，颗粒如凝胶颗粒可以在水性载体中由水性液滴(或在非水性载体中由非水性液滴)制备。例如在一些实施方式中，可以制备在载体流体中包含的被第二流体围绕的第一流体的双乳液液滴，其中第一流体形成凝胶和第二流体被去除。例如第二流体可以溶解在载体流体中，或者第二流体可以被硬化，然后例如由于pH改变被去除。本专利技术的其它实施方式通常涉及包含这种微流体微滴的试剂盒、用于制备这种微流体微滴的微流体装置等。本专利技术的某些方面通常涉及制备在水性载体中的颗粒如凝胶颗粒的系统和方法。尽管凝胶颗粒可以由乳液制备，例如其中包含在基本上不混溶的油载体内的水性液滴随后聚合或凝胶化以形成颗粒，但这种凝胶颗粒通常不在水性载体内制备。因此，在本专利技术的一个方面，颗粒如凝胶颗粒可在水性载体中由水性液滴制备。在一组实施方式中，可以制备双乳液液滴。例如在图1C中，如本领域普通技术人员已知的，使用多个微流体通道制备双乳液液滴，所述多个微液体通道可以同心定位以产生双乳液液滴。但应该理解的是，图1C仅是产生双乳液液滴的技术的一个非限制性描述实例；也可以使用多种其它技术来产生双乳液液滴。参见，例如美国专利7,776,927或9,039,273；国际专利申请公开WO2006/096571，WO2008/121342，WO2010/104604，WO2011/028760，WO2011/028764或WO2012/162296；美国专利申请公开No.2009/0012187，2009/0131543，2012/0199226，2012/0211084或2013/0046030；国际专利申请系列No.PCT/US15/25921；或美国专利申请系列No.61/980,541或62/083,721，其中各文献通过引用并入本文。在一组实施方式中，可以制备双乳液液滴，其包含在载体(或第三)流体中包含的被外部(或第二)流体围绕的内部(或第一)流体。在一些情况下，外部流体可与内部流体和载体流体基本不混溶，例如至少在形成双乳液液滴的时间尺度上。可以使内部流体形成凝胶，而可以使第二流体硬化，例如在内部流体周围形成。这些可以以任何顺序执行，例如同时或依次执行。在凝胶形成之后，硬化的第二流体然后可以以某种方式去除，由此在载体流体中留下凝胶。例如在一组实施方式中，在制备双乳液液滴后，内部流体中的聚合物可以例如通过施加紫外光或改变温度而聚合或凝胶化。例如内部流体可包含琼脂糖凝胶(其可以例如随着温度变化而固化)。例如可以在升高的温度(例如高于室温，约25℃)下形成液滴，然后冷却(例如至室温或低于室温的温度)；或者可以在室温下形成液滴，然后冷却至低于室温的温度等，从而导致在内部流体中发生聚合或凝胶化。作为另一个例子，内部流体可以化学聚合或凝胶化。例如可以在内部流体中诱导化学反应或交联反应以引起聚合或凝胶化。在一些实施方式中，聚合是自由基聚合，例如其可以通过将反应物暴露于热和/或光如紫外(UV)光和/或引发剂如光引发剂引发，所述光引发剂能够在暴露于光时产生自由基(例如通过分子分裂)。实例包括但不限于Irgacure2559即2-羟基-4-(3-三乙氧基甲硅烷基丙氧基)-二苯基酮或四甲基乙二胺。这种聚合物的例子包括但不限于聚丙烯酰胺、聚(N-异丙基丙烯酰胺)或聚(乙二醇)二丙烯酸酯。其它物质也可能存在。例如通过诱导化学反应(例如在外部流体和载体流体之间)、引起沉淀(例如如果外部流体中的溶剂然后进入围绕的载体流体中，则留下固化的聚合物)、改变温度等可使外部流体硬化。例如在一组实施方式中，流体液滴内的第一反应物可与围绕流体液滴的液体内的第二反应物反应以产生固体，在某些情况下这样可将流体液滴包覆在固体“壳”内。固化反应的非限制性实例是涉及例如由二酰氯和二胺制备尼龙(例如聚酰胺)的聚合反应。其它实例包括聚苯乙烯、聚己内酯、聚异戊二烯、聚(乳酸)、聚苯乙烯(PS)、聚己内酯(PCL)、聚异戊二烯(PIP)、聚乳酸、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚酰亚胺、聚酰胺和/或这些和/或其它聚合物的混合物和/或共聚物。作为另一个例子，外部流体可含有在乙酸乙酯中包含的甲基丙烯酸酯(其可以是聚合形式，即作为聚甲基丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种方法，包括：提供在载体流体中包含的被第二流体围绕的包含聚合物的第一流体的液滴；固化第二流体；使第一流体中的聚合物形成凝胶；和去除固化的第二流体，从而在载体流体中形成凝胶的悬浮体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.13 US 62/241,0791.一种方法，包括：提供在载体流体中包含的被第二流体围绕的包含聚合物的第一流体的液滴；固化第二流体；使第一流体中的聚合物形成凝胶；和去除固化的第二流体，从而在载体流体中形成凝胶的悬浮体。2.权利要求1的方法，其中使聚合物形成凝胶包括施加紫外光以使聚合物交联形成凝胶。3.权利要求1或2任一项的方法，其中使聚合物形成凝胶包括向载体流体施加TEMED，由此TEMED能够扩散到第一流体中。4.权利要求1-3任一项的方法，其中第二流体包含溶剂和第二聚合物，固化第二流体包括使所述溶剂进入载体流体中，从而使第二聚合物形成固体。5.权利要求1-4任一项的方法，其中固化第二流体包括通过改变第二流体的温度来固化第二流体。6.权利要求1-5任一项的方法，其中固化后的第二流体是凝胶。7.权利要求1-6任一项的方法，其中去除固化后的第二流体包括降低载体流体的pH，从而使固化后的第二流体溶解在载体流体中。8.权利要求7的方法，其中改变载体流体的pH包括将载体流体的pH降低至少约2个pH单位。9.权利要求7或8任一项的方法，其中改变载体流体的pH包括将载体流体的pH降低至不超过5。10.权利要求7-9任一项的方法，其中改变载体流体的pH包括向载体流体添加酸。11.权利要求1-10任一项的方法，其中去除固化后的第二流体包括机械去除固化后的第二流体。12.权利要求1-11任一项的方法，其中第一流体还包含引发剂。13.权利要求12的方法，其中引发剂包括Irgacure2559。14.权利要求1-13任一项的方法，其中所述聚合物包括聚(乙二醇)二丙烯酸酯。15.权利要求1-14任一项的方法，其中第二流体包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。16.权利要求1-15任一项的方法，其中第二流体包括甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。17.权利要求1-16任一项的方法，其中第二流体包括甲基丙烯酸丁酯。18.权利要求1-17任一项的方法，其中第二流体包括甲基丙烯酸甲酯。19.权利要求1-18任一项的方法，其中所述液滴的平均直径不超过约1mm。20.权利要求1-19任一项的方法，其中所述液滴的直径分布使至少90％液滴的直径在液滴平均直径的90-110％之间。21.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·韦茨，A·阿巴斯普拉德，范菁，张炜侠，
申请(专利权)人：哈佛学院院长及董事，
类型：发明
国别省市：美国,US