一种苄基核糖内酯的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种苄基核糖内酯的合成工艺，涉及医药合成技术领域，解决了现有工艺纯化结晶步骤复杂、会使反应釜抱死的技术问题。本工艺通过选用不同的试剂和溶剂，中间体未经纯化处理，直接以油状物或未经进一步浓缩处理直接进入下一步，在最后一步分离提纯、结晶，其具有纯化结晶步骤简单、不会使反应釜抱死的优点，减少损失，收率高达79%，纯度在99%以上；本工艺通过用价格低廉的试剂替代价格相对较高的试剂，在不影响产品质量和收率的情况下，降低了苄基核糖内酯的合成成本。

【技术实现步骤摘要】
一种苄基核糖内酯的合成工艺
本专利技术涉及医药合成
，更具体地说，它涉及一种苄基核糖内酯的合成工艺。
技术介绍
苄基核糖内酯是合成核糖核苷类化合物的重要中间体，其结构式如化学式1所示。该化合物结构中的内酯为活性基团，可发生多种化学，如还原反应，格氏加成反应，以及加成后发生再次取代反应。其内酯基团可插入不同碱基修饰，内酯羰基碳上也可以同时被碱基和其他活性集团取代，衍生出多种新型活性化合物或药物，用在开发对抗埃博拉病毒病，马尔堡病毒，奎瓦病毒，线状病毒，沙状病毒等多种病毒引起的症状和疾病。苄基核糖内酯的应用非常广泛，因此国内外对苄基核糖内酯的合成都有报道。现有技术中按路线1所示的反应式合成苄基核糖内酯。公开号为CN102731445A的中国专利技术专利中公开了一种大规模制备苄基核糖内酯的方法，其合成路线与路线1相似。但是，上述专利中的苄基核糖内酯及合成其的中间体都为糖的衍生物，都具有糖的特性，不容易结晶化，后处理完毕通常为粘稠状，近似麦芽糖状固体。而现有工艺要求中间体为固体，实际操作中，达到固化状态比较困难。即使固化，又容易使得反应釜抱死。由于难以搅拌或不易溶解，会对下一步反应或操作会造成极大困难，因此，需要提出一种新的技术方案以解决上述技术问题。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种苄基核糖内酯的合成工艺，通过选用不同的试剂和溶剂，中间体全未经纯化处理，直接以油状物或未经进一步浓缩处理直接进入下一步，在最后一步分离提纯、结晶，以解决上述技术问题，其具有纯化结晶步骤简单、不会使反应釜抱死的优点。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种苄基核糖内酯的合成工艺，包括以下步骤：步骤一，化合物A2的合成：向反应釜中加入化合物A1、无水甲醇，在10-15℃条件下滴加酸催化剂，在10-15℃条件下保温反应2-4h，TLC监控反应完毕后，淬灭，降温至0-10℃，向反应釜中加入第一pH调节剂，搅拌，减压浓缩至无液体流出，再加入四氢呋喃浓缩至无液体流出，得到的浅黄色油状物即为化合物A2；步骤二，化合物A3的合成：向反应釜中加入化合物A2、二甲基亚砜、氯化苄、四丁基溴化铵，搅拌升温至80-90℃，加入第二pH调节剂，加完毕后，控制温度80-90℃反应1-2小时，反应结束后降温至30℃以下滴加水，搅拌，分相，有机相即为化合物A3的粗品；步骤三，化合物A4的合成：向反应釜中加入化合物A3、质量浓度为10％的硫酸、第一有机溶剂，搅拌升温至82-86℃回流反应5-7h，室温过夜，搅拌，静止分相，有机相即为化合物A4的溶液；步骤四，苄基核糖内酯的合成：向反应釜中加入化合物A4的溶液、TEMPO、溴化钠，降温至0-10℃，滴加质量浓度为10％的次氯酸钠水溶液，1-2h后反应完毕，加入亚硫酸氢钠，搅拌，分相，水相用第二有机溶剂萃取，合并有机相，用水洗涤三次，浓缩至无液体流出，加入用于结晶的第三有机溶剂，缓慢降温至20-23℃，加入苄基核糖内酯晶体作为晶种，固体析出后再搅拌过夜，缓慢降温至0-5℃，用时1-2小时，控制温度0-5℃搅拌1-2h，离心，用0℃的乙醇淋洗，在40-45℃的烘箱内减压干燥2-4小时至恒重，得到白色晶体即为苄基核糖内酯；所述合成工艺按如下反应式进行：进一步优选为，所述步骤一中的酸催化剂包括甲烷磺酸、盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸中的任意一种。进一步优选为，所述步骤一中的第一pH调节剂包括甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；所述步骤二中的第二pH调节剂包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的任意一种。进一步优选为，所述步骤三中的第一有机溶剂包括二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的任意一种。进一步优选为，所述步骤四中的第二有机溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、甲苯中的任意一种。进一步优选为，所述步骤四中的第三有机溶剂包括无水乙醇、甲苯、石油醚、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮中的至少一种。进一步优选为，所述步骤一具体包括，化合物A2的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A1、无水甲醇，无水甲醇的重量是化合物A1的2-10倍，在10-15℃条件下滴加0.01-0.2当量的酸催化剂，在10-15℃条件下保温反应2-4h，TLC监控反应完毕后，淬灭，降温至0-10℃，向反应釜中加入0.01-0.2当量的第一pH调节剂，搅拌，减压浓缩至无液体流出，再加入1当量的四氢呋喃浓缩至无液体流出，得到的浅黄色油状物即为化合物A2。进一步优选为，所述步骤二具体包括，化合物A3的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A2、二甲基亚砜、3-4当量的氯化苄、0.05-0.2当量的四丁基溴化铵，二甲基亚砜的重量是化合物A2的3-5倍，搅拌升温至80-90℃，加入4-5当量的第二pH调节剂，加完毕后，控制温度80-90℃反应1-2小时，反应结束后降温至30℃以下滴加水，搅拌，分相，有机相即为化合物A3的粗品。进一步优选为，所述步骤三具体包括，化合物A4的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A3、0.5-1.5当量的质量浓度为10％的硫酸、第一有机溶剂，第一有机溶剂的重量是化合物A3的0.5-1.5倍，搅拌升温至82-86℃回流反应5-7h，室温过夜，搅拌，静止分相，有机相即为化合物A4的溶液。进一步优选为，所述步骤四具体包括，苄基核糖内酯的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A4的溶液、0.01-0.2当量的TEMPO、0.01-0.2当量的溴化钠，降温至0-10℃，滴加1-2当量的质量浓度为10％的次氯酸钠水溶液，1-2h后反应完毕，加入0.5-1当量的亚硫酸氢钠，搅拌，分相，水相用第二有机溶剂萃取，合并有机相，用水洗涤三次，浓缩至无液体流出，加入用于结晶的第三有机溶剂，缓慢降温至20-23℃，加入3-5g苄基核糖内酯晶体作为晶种，固体析出后再搅拌过夜，缓慢降温至0-5℃，用时1-2小时，控制温度0-5℃搅拌1-2h，离心，用0℃的乙醇淋洗，在40-45℃的烘箱内减压干燥2-4小时至恒重，得到白色晶体即为苄基核糖内酯。公开号为CN102731445A的中国专利技术专利中采用了BnBr、I2等昂贵的试剂，导致苄基核糖内酯的合成成本较高，本工艺使用价格相对较低的BnCl、次氯酸钠，这两种试剂的价格只有上述专利的30-50％，降低苄基核糖内酯的合成成本；而且路线1中最后一步反应时Ac2O需要无水的条件，条件较为苛刻，本工艺的最后一步不需要除水；路线1中的最后一步反应需要48h，本工艺的最后一步只需要1-2h，缩短工艺时间。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)本工艺无需得到固体中间体，中间体未经纯化处理，直接以油状物或未经进一步浓缩处理直接进入下一步反应，不会使反应釜抱死；(2)本工艺通过用价格低廉的试剂替代价格相对较高的试剂，在不影响产品质量和收率的情况下，降低了苄基核糖内酯的合成成本；(3)本工艺的中间体直接以油状物或未经进一步浓缩处理直接进入下一步，在最后一步分离提纯、结晶，减少损失，收率高达79％，纯度在99％以上。附图说明图1为本专利技术的合成路线图。具体实施方式下面结合附图和实施例，对本专利技术进行详细描述。除本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苄基核糖内酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，化合物A2的合成：向反应釜中加入化合物A1、无水甲醇，在10‑15℃条件下滴加酸催化剂，在10‑15℃条件下保温反应2‑4h，TLC监控反应完毕后，淬灭，降温至0‑10℃，向反应釜中加入第一pH调节剂，搅拌，减压浓缩至无液体流出，再加入四氢呋喃浓缩至无液体流出，得到的浅黄色油状物即为化合物A2；步骤二，化合物A3的合成：向反应釜中加入化合物A2、二甲基亚砜、氯化苄、四丁基溴化铵，搅拌升温至80‑90℃，加入第二pH调节剂，加完毕后，控制温度80‑90℃反应1‑2小时，反应结束后降温至30℃以下滴加水，搅拌，分相，有机相即为化合物A3的粗品；步骤三，化合物A4的合成：向反应釜中加入化合物A3、质量浓度为10％的硫酸、第一有机溶剂，搅拌升温至82‑86℃回流反应5‑7h，室温过夜，搅拌，静止分相，有机相即为化合物A4的溶液；步骤四，苄基核糖内酯的合成：向反应釜中加入化合物A4的溶液、TEMPO、溴化钠，降温至0‑10℃，滴加质量浓度为10％的次氯酸钠水溶液，1‑2h后反应完毕，加入亚硫酸氢钠，搅拌，分相，水相用第二有机溶剂萃取，合并有机相，用水洗涤三次，浓缩至无液体流出，加入用于结晶的第三有机溶剂，缓慢降温至20‑23℃，加入苄基核糖内酯晶体作为晶种，固体析出后再搅拌过夜，缓慢降温至0‑5℃，用时1‑2小时，控制温度0‑5℃搅拌1‑2h，离心，用0℃的乙醇淋洗，在40‑45℃的烘箱内减压干燥2‑4小时至恒重，得到白色晶体即为苄基核糖内酯；所述合成工艺按如下反应式进行：...

【技术特征摘要】
1.一种苄基核糖内酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，化合物A2的合成：向反应釜中加入化合物A1、无水甲醇，在10-15℃条件下滴加酸催化剂，在10-15℃条件下保温反应2-4h，TLC监控反应完毕后，淬灭，降温至0-10℃，向反应釜中加入第一pH调节剂，搅拌，减压浓缩至无液体流出，再加入四氢呋喃浓缩至无液体流出，得到的浅黄色油状物即为化合物A2；步骤二，化合物A3的合成：向反应釜中加入化合物A2、二甲基亚砜、氯化苄、四丁基溴化铵，搅拌升温至80-90℃，加入第二pH调节剂，加完毕后，控制温度80-90℃反应1-2小时，反应结束后降温至30℃以下滴加水，搅拌，分相，有机相即为化合物A3的粗品；步骤三，化合物A4的合成：向反应釜中加入化合物A3、质量浓度为10％的硫酸、第一有机溶剂，搅拌升温至82-86℃回流反应5-7h，室温过夜，搅拌，静止分相，有机相即为化合物A4的溶液；步骤四，苄基核糖内酯的合成：向反应釜中加入化合物A4的溶液、TEMPO、溴化钠，降温至0-10℃，滴加质量浓度为10％的次氯酸钠水溶液，1-2h后反应完毕，加入亚硫酸氢钠，搅拌，分相，水相用第二有机溶剂萃取，合并有机相，用水洗涤三次，浓缩至无液体流出，加入用于结晶的第三有机溶剂，缓慢降温至20-23℃，加入苄基核糖内酯晶体作为晶种，固体析出后再搅拌过夜，缓慢降温至0-5℃，用时1-2小时，控制温度0-5℃搅拌1-2h，离心，用0℃的乙醇淋洗，在40-45℃的烘箱内减压干燥2-4小时至恒重，得到白色晶体即为苄基核糖内酯；所述合成工艺按如下反应式进行：2.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺，其特征在于，所述步骤一中的酸催化剂包括甲烷磺酸、盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸中的任意一种。3.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺，其特征在于，所述步骤一中的第一pH调节剂包括甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；所述步骤二中的第二pH调节剂包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的任意一种。4.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺，其特征在于，所述步骤三中的第一有机溶剂包括二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的任意一种。5.根据权利要求1所述的苄基核糖内酯的合成工艺，其特征在于，所述步骤四中的第二有机溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、甲苯中的任意...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋东，李文杰，林长学，
申请(专利权)人：上海仁实医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31