一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法技术

技术编号:18455007 阅读:134 留言:0更新日期:2018-07-18 11:23
一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法,属于有机合成中的抗癌药物合成领域。本发明专利技术解决了传统的高温高压催化加氢反应釜合成过程中中收率低、纯度低、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成脱氯及醚氧键断裂降解、催化剂回收套用率低等问题,提供了一种通过微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法,所述方法包括如下步骤:1).将2‑氯‑1‑(3‑氟苄氧基)‑4‑硝基苯加入到有机溶剂中,加入活性炭负载贵金属的催化剂后作为物料I进入微通道反应器或微反应器的预热模块;2).物料I预热后与物料II氢气分别打入微通道反应器或微反应器的反应模块组进行反应,收集从降温模块流出的反应液,经后处理得到3‑氯‑4‑(3‑氟苯甲氧基)苯胺。本发明专利技术适用于拉帕替尼中间体的合成。

【技术实现步骤摘要】
一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法
本专利技术属于有机合成中的抗癌药物合成领域,具体涉及一种拉帕替尼中间体的合成方法。
技术介绍
拉帕替尼(Lapatinib)是葛兰素史克研发的抗癌药物,化学名称为N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺,2007年3月由美国FDA批准上市,用于与卡培他滨联用,治疗人表皮生长因子受体2(HER2)过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉醇和曲妥单抗治疗的晚期或转移乳腺癌。与来曲唑联用,用于HER2受体过度表达的激素受体阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。近年来,拉帕替尼在其他肿瘤治疗领域的研究也越来越多。在众多报道的拉帕替尼的合成路线中,均涉及一种关键中间体3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的合成研究,该化合物的拉帕替尼的侧链片段之一,化学结构如下:关于该化合物的合成,目前的多数报道是通过2-氯-4-硝基苯酚与3-氟苄基溴在不同条件下经过缩合及硝基还原而得到,其中硝基还原是合成该中间体的关键步骤,文献中关于硝基还原常用的几种方法包括:1).金属还原法:在强酸条件下加入铁、锌等有还原性的金属高温下还原硝基;2).催化加氢法:以Pd、Ni、Pt等重金属为催化剂,氢气为还原剂在高温及高压下进行氢化还原反应;3).水合肼还原法:在石墨粉或者雷尼镍存在的情况下利用是水合肼的还原性还原硝基为胺基。上述提到的三种方法中,方法一会产生大量废酸与废渣,对周围还原污染严重。方法二由于氢气的易燃易爆属性使得长时间的高温高压反应安全隐患极大。而方法三所用的水合肼由于毒性较强对操作人员及周边环境同样伤害较大。
技术实现思路
为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成醚氧键断裂、脱氯降解、催化剂回收套用效率低、对环境污染严重等问题,本专利技术提供了一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法,化学反应式如下:本专利技术所述的微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法中所述中间体为3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺,具体包括如下步骤:(1)将加氢反应前体3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯加入到有机溶剂中,然后加入活性炭负载贵金属的催化剂后作为物料I进入微通道反应器或微反应器的预热模块,所述3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L~0.3mol/L;3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为(1:0.01)~(1:0.10);(2)预热后的物料I与物料II氢气分别通入微通道反应器或微反应器的反应模块组进行反应,物料I中3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为(1:3.0)~(1:4.0);反应温度为60~120℃,总停留时间为15~50s,所述反应的压力为0.5~1.5MPa,收集从降温模块流出的反应液,经后处理得到3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺。优选地,所述有机溶剂为两种有机溶剂的混合物,两有机溶剂之间以任意比混合,其中有机溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种;有机溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种。步骤(1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C、Rh/C中的一种或几种的混合;其中贵金属质量占催化剂总质量的1%~10%,当所述催化剂为混合物时,各催化剂之间以任意比混合。步骤(2)反应温度为90℃。步骤(2)所述降温模块温度为20~30℃。步骤(2)所述后处理是指过滤回收催化剂,减压蒸馏回收溶剂,残余物加入乙酸乙酯,加热至60℃搅拌溶解,滴入正己烷析晶,滴加完毕降温至10℃保温搅拌1小时后过滤。物料I与氢气用浆料泵和气体流量计来控制。本专利技术方法使用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块,所述反应模块的材质为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氯乙烯中的一种以上,可承受的最大安全压力为1.5~1.8MPa;所述反应模块组有1~8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成。当反应在微通道反应器中进行时,所述预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块;所述反应模块及降温模块为两进一出或单进单出的心型结构模块,连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块,预热模块组与反应模块组串联,预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块,反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块;物料1经过浆料泵进入预热模块1,预热模块1与反应模块2串联;物料2通过气体流量计B进入反应模块2。有益效果催化加氢反应的实验室及工业生产中很常见的一类反应,反应类型十分广泛,该类反应通过利用价格比较低廉的氢气作为还原剂,但是由于氢气本身的还原能力并不强,所用一般情况下需要在催化剂存在的情况下进行,目前文献中经常报道的常用催化剂为贵金属Pd、Pt、Ni等,为了增加催化剂的比表面积这类催化剂常常负载与类似活性炭的载体上,可以大大增加催化剂吸附催化剂的能力,但是缺点是此类催化剂无法溶解在反应体系内,因此该类反应属于典型的气-液-固三相交换反应,随着反应器体积的增加,搅拌混合效率的降低,使这类反应在生产放大的过程中存在以下几点缺陷:1).与实验室小试实验相比反应时间明显加长,长时间的高温高压反应使得能耗较高,能量资源浪费十分严重;2).氢气的易燃易爆属性使得在高压进行氢化反应过程中安全隐患极大;3).副反应难以控制,底物中存在的氯原子很容易发生脱氯氢化副反应,长时间的高温及高压反应使得这类副反应控制十分困难;副反应如下所示:4).催化剂在长时间的反应过程中磨损十分严重,载体的表面被大量杂质覆盖,同时大量催化剂金属微晶也会随着搅拌的进行而不断流失,使得催化剂的回收套用效率极其低下,经济成本压力巨大。本文中所阐述的微通道反应器与常规高压加氢反应设备在尺寸上有明显不同的设计理念,特有的微结构设计使反应在流动过程中更能精制的控制反应过程及反应时间,在料液不断的流动及混合撞击过程中快速完成汽-液-固三相混合交换,其传质及传热效率可以提高100倍以上,大大提高了本征反应速度,与常规的高压釜氏反应器相比其优点可以归结如下:1).反应时间能够从十几个小时缩短为20秒,配合反应器特有的在线降温技术可以大幅降低了反应所产生的能耗,节约经济成本。2).催化剂的回收套用效率有了很大的提升,实验数据显示经过反应循环套用8次后的催化剂仍然保持着很高的活性。3).在停留时间不足1分钟并且精确控制反应时间的情况下反应过程中的脱氯副产物可以控制在0.1%以下,最终产品的收率与纯度与釜氏反应器相比有了大幅提高。4).持液体积只有几十至几百毫升,即便有少量氢气泄漏在防护措施妥当的情况下能够把生产中的安全隐患降至最低。5).没有放大效应,在小试实验结果的基础上不经过中试可直接进行放大生产,配合电子终端的进料与后处理系统,在占地面积很小的情况下就能保证连续稳定的生产节省了厂房、人员、设备等方面的经济投入。附图说明图1有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图,其中(a)为心型单进单出模块,(b)为心型两进一出模块,(c)为直型模块。图2催化加氢反应流程及微本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法,其特征在于,所述中间体为3‑氯‑4‑(3‑氟苯甲氧基)苯胺,所述方法包括如下步骤:(1)将3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯加入到有机溶剂中,然后加入活性炭负载贵金属的催化剂后作为物料I进入微通道反应器或微反应器的预热模块,所述3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L~0.3mol/L;3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为(1:0.01)~(1:0.10);(2)预热后的物料I与物料II氢气分别通入微通道反应器或微反应器的反应模块组进行反应,物料I中3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为(1:3.0)~(1:4.0);反应温度为60~120℃,总停留时间为15~50s,所述反应的压力为0.5~1.5MPa,收集从降温模块流出的反应液,经后处理得到3‑氯‑4‑(3‑氟苯甲氧基)苯胺。

【技术特征摘要】
1.一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法,其特征在于,所述中间体为3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺,所述方法包括如下步骤:(1)将3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯加入到有机溶剂中,然后加入活性炭负载贵金属的催化剂后作为物料I进入微通道反应器或微反应器的预热模块,所述3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L~0.3mol/L;3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为(1:0.01)~(1:0.10);(2)预热后的物料I与物料II氢气分别通入微通道反应器或微反应器的反应模块组进行反应,物料I中3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为(1:3.0)~(1:4.0);反应温度为60~120℃,总停留时间为15~50s,所述反应的压力为0.5~1.5MPa,收集从降温模块流出的反应液,经后处理得到3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺。2.根据权利要求1所述的一种微通道...

【专利技术属性】
技术研发人员:任吉秋杨昆李海涛
申请(专利权)人:黑龙江鑫创生物科技开发有限公司
类型:发明
国别省市:黑龙江,23

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