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治疗阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、孤独症和其他障碍的方法技术

技术编号:18452676 阅读:35 留言:0更新日期:2018-07-18 10:53
本发明专利技术涉及用于治疗孤独症的药物组合物,包含药学有效量的化合物GLYX‑13或其药学可接受的盐。本发明专利技术还涉及用于调节细胞中孤独症靶基因表达的药物组合物,包含有效量的化合物GLYX‑13或其药学可接受的盐。

Methods for treatment of Alzheimer's disease, Huntington's disease, autism and other disorders

The invention relates to a pharmaceutical composition for treating autism, comprising a pharmaceutical effective quantity compound GLYX 13 or its pharmaceutically acceptable salt. The invention also relates to a pharmaceutical composition for regulating the expression of target genes in autistic cells, comprising an effective quantity of compound GLYX 13 or its pharmaceutically acceptable salt.

【技术实现步骤摘要】
治疗阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、孤独症和其他障碍的方法本申请是申请号为201280027349.3(PCT/US2012/035547)、申请日为2012年4月27日、专利技术名称为“治疗阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、孤独症和其他障碍的方法”的中国专利申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请要求2011年4月27日提交的美国临时专利申请US61/479,593和2011年8月26日提交的美国临时专利申请US61/527,744的优先权,将这两篇文献完整地引入本文参考。
技术介绍
孤独症的特征可以在于社会关系、沟通受损以及受限、重复和刻板模式的行为。孤独症目前被视为发育障碍和可遗传性的,并且受目前未知的环境恶化的影响。例如,对双胞胎的研究显示孤独症的强生殖遗传性;与二卵双生中占0-10%和一般群体中占0.3%相比,孤独症的发生在单卵双生中占60-91%。在该领域中的一个关键的挑战在于鉴定在功能上与孤独症相关的孤独症后选基因且由此可以追踪为治疗靶标。例如,目前可以使用生物信息工具鉴定孤独症后选基因,已经证实其具有大量与其他孤独症后选基因发生的蛋白-蛋白相互作用,称作hub基因。推定这些hub基因可以用作控制生物功能的“主开关”。低级品系的动物可以用于研究人中的孤独症,例如低级品系的大鼠,与非选择性繁殖的随机品系的动物相比,其参与较少的与同种性的社会接触,显示较低比例的诱导的社交前超声发音(USVs)和显示增加比例的非频繁性调控(即单调的)。基于药理学的治疗剂存在有限的成功和显著的副作用。因此,行为改变技术已经成为用于孤独症谱系障碍的最强有力的积极干预手段。抗精神病药物利培酮是唯一FDA批准的用于孤独症的药物且据报道:i)其显著地减少活动过度和易怒症状;ii)对不适当的语言或回避社交几乎没有作用;和iii)显示显著的体重增加和镇静副作用。近期对孤独症个体的研究显示D-环丝氨酸(DCS)(一种NMDAR甘氨酸位点部分激动剂)显著地改善了回避社交行为(Posey等人,2004)。用于与记忆丧失(例如伴随早期阶段的阿尔茨海默氏症的记忆丧失)相关的神经元功能障碍的可行疗法是另一个具有有限的成功的领域。然而,海马切片中长时程增强显示为用于研究基于正常学习和记忆过程的生理学和分子机制的模型系统。例如,已经证实天然分泌的淀粉样β蛋白(Aβ)寡聚体抑制海马切片中的长时程增强。亨廷顿氏症(HD)是由展开和不稳定的CAG三核苷酸串联重复导致的常染色体显性疾病,所述三核苷酸串联重复导致神经元进行性变性,主要是在硬膜、尾状核和大脑皮质中。HD的特征在于运动异常、认知缺损和情绪失调,最终在运动症状发作后约15-20年致死。HD51CAG大鼠使用包含具有51CAG重复的等位基因的人HD突变。这种动物模型显示进行性神经、神经病理性和神经化学表型,其非常类似于在人中发现的HD的晚期表现和缓慢进展并且显示出HD-样症状,例如认知缺损和进行性运动功能障碍以及神经病理性特征,例如神经元核内包涵体和扩大的侧脑室。HD51CAG大鼠非常类似于人体病症,使之成为研究疾病的行为、细胞和分子标记的良好候选物。已知的疗法强调需要使用可以提供改善的功效和/或减少的不期望的副作用的化合物治疗孤独症、亨廷顿氏症和相关障碍和/或病症的改进的方法。
技术实现思路
本文提供了对需要的患者治疗孤独症的方法,包括对该患者给予药学有效量的NMDA受体甘氨酸位点部分激动剂。例如,本专利技术部分涉及治疗孤独症的方法,通过给予治疗有效剂量的如本文所公开的GLYX-13或其衍生物来进行,例如,具有NMDA受体甘氨酸位点部分激动剂活性的化合物,例如结合NMDA受体甘氨酸位点的化合物,例如本文公开的化合物。例如,本文提供了对需要的患者治疗孤独症的方法,包括对该患者给予药学有效量的调节NMDA受体上的甘氨酸位点的化合物。在其他实施方案中,提供了治疗病症的方法,所述病症选自癫痫症、AIDS、AIDS痴呆、多系统萎缩、进行性核上麻痹、脊髓小脑性共济失调、孤独症(和孤独症障碍亚型)、脆性X染色体综合征、结节性硬化症、注意缺陷障碍、橄榄体脑桥小脑萎缩(olivio-ponto-cerebellaratrophy)、脑瘫、帕金森病、药物诱发视神经炎、周围神经病、脊髓病、缺血性视网膜病变、青光眼、心跳骤停、中风、局部缺血、行为障碍、冲动控制障碍、额颞痴呆、精神分裂症和双极性障碍,该方法包括对有此需要的患者给予NMDA受体部分激动剂,例如GLYX-13或本文公开的化合物。例如,在一些实施方案中,所关注的能够调节NMDA受体甘氨酸位点的化合物表示为(GLYX-13):或其药学可接受的盐。本文还关注对需要的患者治疗阿尔茨海默氏症的方法或治疗伴随早期阶段的阿尔茨海默氏症的记忆丧失的方法,包括对该患者给予所公开的化合物。在另一个实施方案中,本文公开了对需要的患者治疗注意缺陷障碍、ADHD、精神分裂症、焦虑、改善或治疗成瘾例如阿片剂、烟碱和/或酒精成瘾、外伤性脑损伤、创伤后紧张症和/或亨廷顿氏舞蹈症(即亨廷顿氏症)的方法,包括对该患者给予本文公开的化合物。在一些实施方案中,所关注的化合物通过静脉内、腹膜内、肌内或皮下给药,例如,所关注的方法可以包括给予单剂量的所述化合物。在一些实施方案中,所公开的方法可以在给予所公开的化合物约1天乃至8天后为患者提供一种或多种孤独症症状的改善。在一些实施方案中,可以每日给予所公开的化合物。药学有效量的所公开的化合物可以约为0.01mg/kg-约1000mg/kg。本文还提供了对需要的患者治疗孤独症的方法,包括对该患者给予单剂量的下式表示的化合物:或其药学可接受的盐,其中在1天或8天后,患者具有的孤独症症状显著改善。单剂量可以包括,例如,约0.01mg/kg-约1000mg/kg的所公开的化合物。在另一个实施方案中,所公开的专利技术涉及给予包含序列Thr-Pro-Pro-Thr或以式A为典型的二-吡咯烷肽化合物(GLYX-13),以治疗哺乳动物包括人中的孤独症。附图说明图1描述直接群居接触选择性繁殖低或随机比例的玩耍诱导的群居前USVs的成年雄性LongEvans大鼠所花费的平均值±SEM(A)时间。使用同种相同选择性繁殖品系配对测试动物。(B)在成年雄性低和随机品系动物中的同种玩耍诱导的群居前USVs比例(频率-调制的50kHz呼叫)。(C)总同种玩耍诱导的为单调的USVs比例(即带宽低于7kHz;n=14-20/组。*P<.05FisherPLSD事后检验,2尾。图2描述使用受试者内设计在用赋形剂(1mg/ml无菌盐水s.c.)或(B)测试开始前15minGLYX-13(50mg/kgs.c.)预治疗的同种玩耍诱导的群居前USVs的幼年雄性低品系大鼠平均值±SEM(A)比例(频率-调制的50kHz呼叫)图3描述与非选择性繁殖的随机品系动物相比低品系动物的两个脑区域(中额前皮质和伏核)中的显著性改变。图4描述施用GLYX-13时器官特征性海马切片培养物中Aβ(1-42)产生的延缓的神经元死亡;单独施用Aβ(1-42)与所示浓度(μg/ml)Glyx-13的存在下施用Aβ(1-42)后24hr相比的平均值±SEM普罗匹定荧光(*,P<.0.05,与单独的Aβ相比本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.用于治疗孤独症的药物组合物,包含药学有效量的化合物GLYX‑13或其药学可接受的盐:

【技术特征摘要】
2011.04.27 US 61/479,593;2011.08.26 US 61/527,7441.用于治疗孤独症的药物组合物,包含药学有效量的化合物GLYX-13或其药学可接受的盐:2.权利要求1的药物组合物,其中在给药后约1天,患者在一种或多种孤独症症状方面基本上得到改善。3.权利要求1-2任一项的药物组合物,其中在给药后约8天,患者在一种或多种孤独症症状方面基本上得到改善。4.权利要求1-3任一项的药物组合物,其中所述药物组合物被制备成通过静脉内、腹膜内、鼻内、...

【专利技术属性】
技术研发人员:J·莫斯卡尔
申请(专利权)人:西北大学
类型:发明
国别省市:美国,US

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