一种噻嗪二酮类化合物在制备预防或治疗类风湿性关节炎的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体是一种噻嗪二酮类化合物在制备预防或治疗类风湿性关节炎药物中的应用，所述的噻嗪二酮类化合物如下式所示。本发明专利技术所述化合物对于LPS刺激RAW264.7炎症细胞和成纤维滑膜细胞显著抑制NO生成，对二甲苯致小鼠耳肿胀具有明显抑制作用，于弗氏佐剂致炎的大鼠足趾肿胀具有明显的消肿抗炎作用，对于胶原诱导的类风湿性关节炎具有明显的抑制作用，因此该类化合物可用于防治类风湿性关节炎。

Application of a thiazine two ketone compound in the preparation of drugs for preventing or treating rheumatoid arthritis

The invention relates to the field of medical technology, in particular to the application of a thiazine two ketone compound in the preparation of drugs for the prevention or treatment of rheumatoid arthritis. The thiazine two ketone compound is shown as follows. The compounds of the present invention can inhibit the formation of NO in RAW264.7 inflammatory cells and fibroblast synoviocytes stimulated by LPS, and obviously inhibit the ear swelling induced by xylene. The swelling of the toe of the rat's toes caused by the Freund adjuvant has obvious swelling and anti-inflammatory effect, and it is obvious for the collagen induced rheumatoid arthritis. Therefore, the compounds can be used for the prevention and treatment of rheumatoid arthritis.

【技术实现步骤摘要】
一种噻嗪二酮类化合物在制备预防或治疗类风湿性关节炎的药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体地说，是一种噻嗪二酮类化合物在制备预防或治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
技术介绍
类风湿性关节炎(RA)是当前危害人类健康的最重要疾病之一，被称为“不死的癌症”。RA是一种以多关节受累、滑膜炎症、骨与软骨破坏等为主要特征的慢性全身性自身免疫炎性疾病，其发病机理至今尚未完全阐明，普遍认为与遗传、感染和免疫调节等因素紊乱密切相关(ImbodenJB.Theimmunopathogenesisofrheumatoidarthritis.AnnuRevPatholMechDis.2009,4:417-434.)。患者早期有关节红肿热痛和功能障碍表现，到晚期时，关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩。病理角度看，类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜、以后可波及到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌腱的广泛性炎症性疾病。我国RA的患病率约0.3％-0.4％，约有400万患者，病程5-10年致残率为60％，晚期90％患者丧失社会劳动力和生活自理能力，是成人劳动力丧生的主要原因之一(DaiSM,HanXH,ZhaoDB,ShiYQ,LiuY,MengJM.Prevalenceofrheumaticsymptoms,rheumatoidarthritis,ankylosingspondylitis,andgoutinShanghai,China:aCOPCORDstudy.JRheumatol2003,30:2245-2251.)，因此造成了很多家庭问题以及巨大的社会负担。现行治疗类风湿性关节炎的方法主要有手术治疗、化学药物治疗和细胞因子类生物制剂的治疗。外科手术只适用于晚期畸形病例，且费用昂贵，对机体创伤较大；化学药物如非甾体抗炎药、抗风湿药和糖皮质激素等的长期应用会引起胃肠道不适、骨髓抑制、肝损伤、高血压等严重的不良反应(DoanT,MassarottiE.RheumatoidArthritis:AnOverviewofNewandEmergingTherapies.JClinPharmacol.2005,45:751-762.)。因此，寻求高效低毒的防治RA的药物仍是世界医学界面临的一项艰巨任务和难题。苍耳子为菊科植物苍耳的干燥成熟带总苞的果实，用于风寒感冒，鼻渊，风湿痹痛，风疹瘙痒等证，在临床广泛应用于治疗类风湿关节炎。我们前期研究发现噻嗪二酮类化合物为中药苍耳子正丁醇提取物的抗炎活性成分，2-羟基-苍耳子噻嗪双酮苷具有抗炎活性，但无镇痛活性。咖啡酰苍耳子噻嗪双酮苷具有很强的抗炎镇痛活性，研究报道对脓毒症小鼠有显著保护作用，咖啡酰苍耳子噻嗪双酮苷(CYXD)腹腔注射于内毒素(LPS)诱导的败血症模型小鼠，发现CYXD可显著降低小鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)水平，此外，CYXD还可抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞(RAW264.7)TNF-α和IL-6的mRNA表达(WangYH,LiTH,WuBQ,etal.Protectiveeffectsofcaffeoyl-xanthiazonosideisolatedfromfruitsofXanthiumstrumariumonsepsismice[J].PharmBiol2015,53(9):1367)。申请人长期从事苍耳子研究，确定噻嗪二酮类化合物具有良好的防治类风湿关节炎的作用，可用于制备防治类风湿关节炎药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种防治类风湿关节炎的噻嗪二酮类化合物，及其药学上可接受的酯、酰胺或盐及所述酯或酰胺的盐、药物组合物及应用。本专利技术的第一方面，提供一种噻嗪二酮类化合物及其药学上可接受的酯、酰胺或盐在制备预防或治疗类风湿性关节炎的药物或食品中的应用，所述的噻嗪二酮类化合物如通式I所示：其中：R1选自H或羟基；R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、糖苷基，其中取代基是氨基、卤素、羧基、羟基、咖啡酰基等各种有机酸取代；R3选自H、卤素、C1-C8烷基或C3-C6环烷基。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的噻嗪二酮类化合物为噻嗪二酮(以下称化合物A)：R1＝H，R2＝H，R3＝H。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的噻嗪二酮类化合物为噻嗪二酮苷(以下称化合物B)：R1＝H，R2＝Glc，R3＝H。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的噻嗪二酮类化合物为2-羟基噻嗪二酮苷(以下称化合物C)：R1＝H，R2＝Glc，R3＝OH。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的噻嗪二酮类化合物为咖啡酰噻嗪二酮苷(以下称化合物D)：R1＝H，R2＝Glc-caffeoyl，R3＝H。优选的，所述的药物为：以所述的噻嗪二酮类化合物作为唯一活性成份，或包含所述的噻嗪二酮类化合物的药物组合物。优选的，所述的药物中，噻嗪二酮类化合物的量可以占到总重量的0.01％到50％；优选0.1％到10％；更优选0.5％到5％；最优选1％-2％。优选的，所述的药物组合物可以和药剂学上的常规药用辅助剂制成药物制剂。优选的，所述的药物制剂可以是片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂等。优选片剂、颗粒剂、胶囊剂、液体和针剂。优选的，所述的辅助剂包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、着色剂中之一种或两种以上。更优选的，所述的辅助剂为糊精、淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、泊落沙姆、硬脂酸镁、粉状纤维素、滑石粉等。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的药物制剂是片剂，由以下重量份的原料制成：在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的药物制剂是片剂，由以下重量份的原料制成：本专利技术的第二方面，提供一种预防或治疗类风湿性关节炎的药物：以所述的噻嗪二酮类化合物作为唯一活性成份，或包含所述的噻嗪二酮类化合物的药物组合物。本专利技术的第三方面，提供一种如上所述的噻嗪二酮类化合物及其药学上可接受的酯、酰胺或盐在制备预防或治疗骨质疏松、牙龈病、或骨关节炎药物中的应用，所述的牙龈病选自牙龈炎和牙周炎。优选的，所述的化合物为噻嗪二酮、噻嗪二酮苷、2-羟基噻嗪二酮苷或咖啡酰噻嗪二酮苷。本专利技术优点在于：本专利技术所述的噻嗪二酮类化合物对于对于LPS刺激RAW264.7炎症细胞和成纤维滑膜细胞显著抑制NO生成，对二甲苯致小鼠耳肿胀具有明显抑制作用，对于弗氏完全佐剂致炎的大鼠足肿胀具有明显的消肿抗炎作用，对于胶原诱导的类风湿关节炎具有明显的抑制作用，因此可用于防治类风湿关节炎。附图说明图1：噻嗪二酮类化合物对II型胶原诱导RA模型大鼠左后足关节炎指数的影响；图2：噻嗪二酮类化合物对II型胶原诱导RA模型大鼠左后足足肿胀的抑制作用；图3：噻嗪二酮类化合物对II型胶原诱导RA模型大鼠关节组织病理切片的影响。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术提供的具体实施方式作详细说明。实施例1：1)化合物对LPS刺激的RAW264.7炎症细胞影响RA基本的病理改变为滑膜炎。作为体内启动炎症介质产生的中心细胞，巨噬细胞系统在调控炎症反应过程中起主导作用，被激活后能产生大量细胞因子。RAW264本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种噻嗪二酮类化合物及其药学上可接受的酯、酰胺或盐在制备预防或治疗类风湿性关节炎的药物或食品中的应用，所述的噻嗪二酮类化合物如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种噻嗪二酮类化合物及其药学上可接受的酯、酰胺或盐在制备预防或治疗类风湿性关节炎的药物或食品中的应用，所述的噻嗪二酮类化合物如式I所示：其中：R1选自H或羟基；R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、糖苷基，其中取代基是氨基、卤素、羧基、羟基、咖啡酰基等各种有机酸取代；R3选自H、卤素、C1-C8烷基或C3-C6环烷基。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的噻嗪二酮类化合物为噻嗪二酮，即R1＝H，R2＝H，R3＝H。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的噻嗪二酮类化合物为噻嗪二酮苷，即R1＝H，R2＝Glc，R3＝H。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的噻嗪二酮类化合物为2-羟基噻嗪二酮苷，即R1＝H，R2＝Glc，R3＝OH。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的噻嗪二酮类化合物为咖啡酰噻嗪二酮苷，即R1＝...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋益萍，韩婷，薛黎明，辛海量，郑承剑，张巧艳，余璐瑶，沈慧，叶冰竹，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海,31