二芳基甲酮系列化合物用于制备抗肿瘤药物制造技术

本发明专利技术涉及二芳基甲酮系列化合物用于制备抗肿瘤药物，二芳基甲酮系列化合物为化学结构式如下：

Two aryl ketone series compounds for the preparation of antineoplastic agents

The invention relates to two aryl ketone series compounds used for the preparation of antineoplastic agents, and the two aryl ketone series compounds are of chemical structure as follows:

【技术实现步骤摘要】
二芳基甲酮系列化合物用于制备抗肿瘤药物
本专利技术涉及抗肿瘤药物
，具体二芳基甲酮系列化合物用作抗肿瘤药物。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，成为仅次于心血管疾病的第二号“杀手”。2013年初，全国肿瘤登记中心发布的一版《2012中国肿瘤登记年报》表明，中国每年新发癌症病例约312万，因癌症死亡人数超过200万，这意味着每1分钟有6个人被确诊为癌症。目前全国癌症发病趋势严峻，发病率与死亡率呈持续上升趋势。癌症已成为严重威胁人类生命安全和影响人类生活质量的重大问题之一，由此而引发的问题也越来越成为社会经济发展的负担。目前，肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)，但很大程度上仍是以药物治疗为主。多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等仍缺乏有效药物，不少抗肿瘤药物在临床应用过程中产生耐药性。随着社会的科技进步，人类对癌症的认知已逐渐清晰，对某些癌症的预防和早期诊断的方法、技术和理论也日趋成熟，但尚不能完全治愈癌症，只能非常有限地延长癌症病人的存活时间。因此，新型抗肿瘤药物的研发势在必行，不断开发高效低毒的新型抗肿瘤药物，成为当前一项具有重要意义的研究工作。二芳基甲酮化合物是一类重要的添加剂和化工中间体。早在20世纪50年代。二芳基甲酮化合物已在欧美等发达工业化国家得到广泛的应用。主要应用于塑料、医药、香料及电子工业等领域。在医药产品方面，二芳基甲酮化合物是抗组胺药哌克昔林、发作性睡眠治疗药莫达非尼以及新型强效脑血管扩张药氟苯桂嗪等的中间体。我国对二芳基甲酮化合物的开发应用起步较晚。直到20世纪90年代才陆续有二芳基甲酮装置建成投产。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述现状，旨在提供二芳基甲酮化合物用于制备抗肿瘤药物。本专利技术目的的实现方式为，二芳基甲酮化合物用于制备抗肿瘤药物，二芳基甲酮化合物为化学结构式如下：的化合物，二芳基甲酮化合物M12、M-3-5对于肿瘤细胞C6、Hep-G2、SGC-7901、A549、MCF-7、MCF-7/ADR和Hela呈现出强的抑制效应，平均IC50≤20，用于制备抗肿瘤药物。二芳基甲酮化合物M12、M-3-5，通过抗肿瘤活性研究实验，显示出一定程度的抗肿瘤细胞增殖的活性，呈现出很强的抑制效应，可以强效抑制肿瘤细胞生长，在很低浓度即可促发凋亡，相对于阳性对照化合物显示出更强的抑制效果，可用于制备抗肿瘤药物。本专利技术有以下优点：1、二芳基甲酮系列化合物价格低廉，易于购得；合成工艺简单，经济快速，易于大规模生产推广。2、从结构相似的化合物中寻找抗肿瘤药物，易于通过构效关系探讨确认其作用靶点，为进一步药物开发提供有价值的导向作用。附图说明图1是二芳基甲酮系列化合物(40μg/mL)对于不同肿瘤细胞的抑制率图。图2是二芳基甲酮化合物M12(20μg/mL)、M-3-5(40μg/mL)引起的肿瘤细胞HepG2、Hela、C6、MCF-7、MCF-7/ADR的病变效应图。图3a、b、c为二芳基甲酮化合物M12、M-3-5、5-Fu浓度依赖的抑制肿瘤细胞HepG2、Hela、C6的抑制率图。图4a、b、c是Hela、二芳基甲酮化合物M-3-5(20μg/mL)、M12(10μg/mL)引起的肿瘤细胞Hela凋亡检测图。具体实施方式本申请人自主合成了除M12、M-3-5外，化学结构式为：的10种二芳基甲酮系列化合物，并于2016年在期刊TetrahedronLetters公开了这些化合物的制备方法，但未对其生物学活性进行评价。制备方法具体是以过渡金属钯为催化剂，以苯乙炔为酰化试剂，在吡啶的邻位诱导作用下，在芳环的邻位进行芳酰基化，得到最终二芳基甲酮化合物。以上10种二芳基甲酮化合物，所述化合物具有不同程度的抑制肿瘤细胞生长效应。对于下式的二芳基甲酮化合物M12、M-3-5具有很强的抑制肿瘤细胞增殖的活性(对于7种测试肿瘤细胞的平均IC50≤20μg/mL)，优于对照药物5-Fu。二芳基甲酮系列化合物的制备过程简单易行，原料价格低廉，易于获取。二芳基甲酮化合物M-12、M-3-5的化学结构式如下：二芳基甲酮化合物M-12、M-3-5添加药剂学可接受的辅料和载体，通过常规方法制备抗肿瘤的制剂。所述抗肿瘤的制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、悬浮剂或乳剂。二芳基甲酮化合物M-12、M-3-5及其药学上可接受的盐为硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐或苯甲酸盐。二芳基甲酮化合物M-12、M-3-5制备的抗肿瘤的制剂，对人类肝癌细胞HepG2、人类肺癌细胞A549、人类乳腺癌细胞MCF-7、耐阿霉素的人类乳腺癌细胞(MCF-7/ADR)、人类胃癌细胞SGC-7901、人类宫颈癌细胞Hela、人类神经胶质瘤细胞C6等具有显著的抑制活性。本申请人做了二芳基甲酮化合物M-12、M-3-5、对照药物DOX、5-FU的体外抗肿瘤活性评价实验，具体实验情况如下：供试肿瘤细胞有：人类肝癌细胞HepG2、人类肺癌细胞A549、人类乳腺癌细胞MCF-7、耐阿霉素的人类乳腺癌细胞(MCF-7/ADR)、人类胃癌细胞SGC-7901、人类宫颈癌细胞Hela和人类神经胶质瘤细胞C6。细胞培养：GIBCODMEM培养基，10％胎牛血清和0.01％L-谷氨酰胺配制成培养液。培养的细胞株置于37℃、5％CO2饱和湿度下常规培养传代，实验均用处于对数生长期的细胞。体外抗肿瘤活性评价方法采用MTT法：将以上肿瘤细胞分别铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度二芳基甲酮化合物M-12、M-3-5的细胞维持液继续培养，以未经二芳基甲酮化合物M-12、M-3-5作用的细胞作为空白对照，以抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)及阿霉素(DOX)为阳性对照，每组设8个复孔，继续培养48h。显微镜目测并分别记录细胞状况，每孔加MTT(5mg/mL)20μl继续培养4h，弃上清液，每孔加150μlDMSO，37℃孵育10min，酶标仪检测492nm波长处的吸光值(A492)。按以下公式计算平均抑制率：抑制率＝＝(细胞对照组平均OD492值-药物组平均OD492值)/细胞对照组平均OD492值)×100％。测试结果表明，二芳基甲酮化合物M-12、M-3-5、对照药物bDOX、c5-FU对于Hela、C6、HepG2、SGC-7901、A549、MCF-7、MCF-7/ADR肿瘤细胞增殖都有较强的抑制活性，其半数抑制浓度aIC50如表1所示。表1二芳基甲酮系列化合物对于多种肿瘤细胞的抑制活性表1中：aIC50：半数抑制浓度。IC50<20μg/mL记为+++，IC5020～50μg/mL记为++，IC50>50μg/mL记为+.bDox,阿霉素。c5-Fu，5-氟尿嘧啶。从表1可见，二芳基甲酮化合物M-3-5具有最强的抑制效果，对于七种测试肿瘤细胞的平均IC50≤20μg/mL。对于MCF-7/ADR肿瘤细胞，不仅对照药物DOX表现出了耐药性，另一种对照药物5-Fu也表现出了耐药性，阿霉素和5-Fu对于MCF-7/ADR肿瘤细胞的半数本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.二芳基甲酮系列化合物用于制备抗肿瘤药物，其特征在于：二芳基甲酮系列化合物系列为化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.二芳基甲酮系列化合物用于制备抗肿瘤药物，其特征在于：二芳基甲酮系列化合物系列为化学结构式如下：的化合物，二芳基甲酮化合物M12、M-3-5对于肿瘤细胞C6、Hep-G2、SGC-7901、A549、MCF-7、MCF-7/ADR和Hela呈现出强的抑制效应，平均IC50≤20，用于制备抗肿瘤药物。2.根据权利要求1所述的二芳基甲酮系列化合物用于制备抗肿瘤药物，其特征在于：二芳基甲酮化合物M12、M-3-5浓度为40μg/mL，抑制所有被检测肿瘤细胞的生长率到100％；二芳基甲酮化合物M-3-5在40μg/mL时，对于肿瘤细胞Hela、C6、HepG2、SGC-7901、A...

【专利技术属性】
技术研发人员：张谦，肖祯，栗娟娟，林依，李栋，
申请(专利权)人：湖北工业大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42