含丁酸类化合物的组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种含丁酸类化合物的组合物及其应用，所述丁酸类化合物可用于防治胆道闭锁及其并发症。所述含丁酸类化合物的组合物，包括丁酸类化合物以及营养制剂或药物辅料；所述丁酸类化合物的浓度为5～70mM。本发明专利技术创新性的采用了通常作用于肠道的干预方法来防治胆道闭锁及其并发症。丁酸类化合物作为一种安全、有效的防治方法，可以直接用于或添加至营养制剂中用于无任何症状的怀孕和新生个体，从而从根本上防治胆道闭锁的发生和发展。且本发明专利技术同时解决了胆道闭锁并发症‑肝纤维化防治的技术难题，为胆道闭锁肝纤维化的防治提供了一种安全、经济而有效的方法。

Compounds containing butyric acid and their applications

The invention provides a composition containing butyric acid compounds and its application, and the butyric acid compounds can be used for preventing and treating biliary atresia and its complications. The compositions containing butyric acid compounds include butyric acid compounds, nutritional preparations or pharmaceutical excipients, and the concentration of butyric acid compounds is 5 to 70mM. The invention adopts an intervention method commonly used in the intestine to prevent and cure biliary atresia and its complications. As a safe and effective method of prevention and control, the butyric acid can be directly used or added to the nutritional preparation for the non symptomatic pregnancy and newborn individuals, thus preventing and developing the biliary atresia fundamentally. The invention also provides a safe, economical and effective method for the prevention and treatment of hepatic fibrosis of biliary atresia, and it also solves the technical problem of the prevention and control of hepatic fibrosis.

【技术实现步骤摘要】
含丁酸类化合物的组合物及其应用
本专利技术涉及食品医药
，具体地说，涉及一种含丁酸类化合物的组合物及其在防治胆道闭锁及其并发症中的应用。
技术介绍
胆道闭锁(biliaryatresia,BA)，是一种以肝内外胆管进行性梗阻为特征的先天性畸形，发病率为1/5000-1/8000。大部分BA患儿在生后数天内通常不会有明显的症状，随着肝内外胆管进行性梗阻，逐渐表现出明显黄疸、陶土色大便。肝门空肠吻合术是胆道闭锁的首选治疗方案。然而即使通过肝门空肠吻合术成功恢复胆管通畅，胆汁正常引流后，仍然会发生进行性胆管梗阻，导致肝纤维化迅速发展至肝硬化。如不进行肝移植手术，BA的长期存活率不到30％，是导致儿童肝移植的首要原因。胆道闭锁的病因和发病机制尚不明确，是临床上的一大难题。由于胆道闭锁的早期诊断非常困难，在新生儿期难以与新生儿胆汁淤积、婴儿肝炎综合征和病毒性肝炎等疾病鉴别，患儿通常需要经过长时间才能确诊，导致确诊时已经进展为严重纤维化甚至肝硬化。另一方面，由于缺乏有效的防治手段，即使确诊为胆道闭锁也无有效的治疗措施，最终仍需肝移植治疗。因此，胆道闭锁的防治措施是临床上亟需解决的难题。然而，胆道闭锁的发病人群为新生儿，目前又无有效的方法来早期诊断胆道闭锁，如何在无明显症状的新生儿人群中安全、有效的预防胆道闭锁的发生？而对于已确诊为胆道闭锁的患儿如何安全有效的抑制进行性的肝纤维化？这些问题都是目前存在的技术难题。丁酸是哺乳动物乳汁中的天然成分，也是体内肠道菌群的代谢产物之一。丁酸作为短链脂肪酸的一种，在维持肠道正常生理功能方面发挥着重要作用。目前，关于丁酸的研究主要集中于肠道疾病，而丁酸在防治胆道闭锁中的作用尚未见报道。另一方面，胆道闭锁并发的肝纤维化进展十分迅速，通常在几个月内发展为肝硬化，也是临床上一大难点。肝纤维化分为很多种类型，病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝以及胆汁淤积等各种原因都会导致肝纤维化。不同类型的肝纤维化，病因和发病机制不同，防治措施也完全不同。胆道闭锁并发的肝纤维化属于胆汁淤积性肝纤维化的一种，目前尚无安全有效的防治措施。研究证实丁酸对一些肠道疾病如溃疡性结肠炎、炎症性肠病具有保护作用，然而在胆汁淤积性疾病中丁酸的作用并非如此。研究发现在胆管结扎所致的胆汁淤积性疾病动物模型中，肝脏对脂肪酸的代谢能力下降，尤其短链脂肪酸如丁酸等无法被分解代谢，导致短链脂肪酸浓度升高，可能会加重胆汁淤积性肝病(ReichenJ,ect.Mechanismsofimpairedhepaticfattyacidmetabolisminratswithlong-termbileductligation.Hepatology.1994May；19(5):1272-81)(ühlS,ect.Reversibilityofhepaticmitochondrialdamageinratswithlong-termcholestasis.JHepatol.1998Jun；28(6):1000-7)。另一方面，Notch信号通路和胆管细胞增生在进行性的胆汁淤积性肝纤维化中起着重要作用。而ZhangX等研究发现丁酸通过促进Notch信号通路及肝脏祖细胞分化为胆管上皮细胞，从而发挥着促进胆汁淤积性肝纤维化的作用(ZhangX,eta1.Inhibitionofnotchsignalingpathwaypreventscholestaticliverfibrosisbydecreasingthedifferentiationofhepaticprogenitorcellsintocholangiocytes.LabInvest.2016Mar；96(3):350-60)。因此，基于这些研究结果，短链脂肪酸如丁酸被认为是促进胆汁淤积性肝纤维化的重要因素。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，针对现有技术不足，提供一种含丁酸类化合物的组合物及其应用。本专利技术提供一种能够用于防治胆道闭锁及其并发症的组合物。特别提供其在预防和治疗胆道闭锁及其并发症肝纤维化中的作用。本专利技术创新性的采用丁酸类化合物干预孕鼠后，非常有效的预防了胆道闭锁的发生。丁酸类化合物作为一种安全、有效的防治方法，可以直接用于或添加至营养制剂中用于无明显症状的怀孕和新生个体，从而从根本上防治胆道闭锁的发生和发展。另一方面，胆道闭锁的并发症肝纤维化属于胆汁淤积性肝纤维化，防治也非常困难。通常的抗炎药物即使可以缓解肝脏炎症反应，却无法缓解肝纤维化的进程。而针对胆汁酸合成的药物在胆汁淤积性肝纤维化中的作用也非常有限。因为胆道闭锁等胆汁淤积性疾病肝内外胆管梗阻持续存在，肝脏中胆汁淤积的程度非常严重，胆汁酸的浓度通常高于正常值十几倍甚至几十倍以上。一些抑制胆汁酸合成的药物即使能降低胆汁酸的合成，肝脏中的胆汁酸浓度仍然高于正常值数十倍。且研究证实胆道闭锁等胆汁淤积性疾病中，肝纤维化的程度与胆汁酸水平并无相关性，因而抑制胆汁酸合成在防治胆道闭锁肝纤维化中的作用非常有限。研究发现在胆汁淤积性疾病动物模型中，肝脏对脂肪酸的代谢能力下降，导致短链脂肪酸浓度升高可能会加重胆汁淤积性肝病(ReichenJ,ect.Mechanismsofimpairedhepaticfattyacidmetabolisminratswithlong-termbileductligation.Hepatology.1994May；19(5):1272-81)(S,ect.Reversibilityofhepaticmitochondrialdamageinratswithlong-termcholestasis.JHepatol.1998Jun；28(6):1000-7)。但是我们仔细分析发现，这些研究中并无直接证据证实丁酸在进行性胆汁淤积性肝纤维化中的作用。另一方面，ZhangX等研究发现丁酸钠通过促进Notch信号通路及肝脏祖细胞分化为胆管上皮细胞从而发挥着促进胆汁淤积性肝纤维化的作用(ZhangX,eta1.Inhibitionofnotchsignalingpathwaypreventscholestaticliverfibrosisbydecreasingthedifferentiationofhepaticprogenitorcellsintocholangiocytes.LabInvest.2016Mar；96(3):350-60)。然而，该研究仅采用体外实验证实了丁酸钠的作用，其在体内的作用效果未必如此。本专利技术创新性的采用丁酸类化合物对胆汁淤积性肝纤维化的动物模型进行干预和治疗，克服了现有技术偏见，可非常有效的防治胆道闭锁并发症肝纤维化，解决了临床上的难题。研究证实胆道闭锁等胆汁淤积性疾病肝纤维化的程度与胆汁酸水平、炎症细胞浸润、ALT、AST等指标并无相关性。本专利技术首次发现，胆管结扎模型肝脏中Th1型细胞比例与肝纤维化程度呈正相关，Th1型细胞在促进胆汁淤积性肝纤维化过程中起着重要作用。在采用丁酸类化合物进行干预或治疗后，Th1型细胞比例显著下降。丁酸类化合物通过特异性抑制肝脏Th1型细胞的比例，在防治胆道闭锁进行性肝纤维化中发挥着重要作用。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丁酸类化合物在制备防治胆道闭锁及其并发症的组合物中的用途。

【技术特征摘要】
1.一种丁酸类化合物在制备防治胆道闭锁及其并发症的组合物中的用途。2.一种含丁酸类化合物的组合物，其特征在于，包括丁酸类化合物以及营养制剂或药物辅料；所述丁酸类化合物的浓度为5～70mM。3.根据权利要求2所述的含丁酸类化合物的组合物，其特征在于，所述丁酸类化合物的浓度为15～45mM。4.根据权利要求2所述的含丁酸类化合物的组合物，其特征在于，所述丁酸类化合物作为药物的有效剂量为0.5-7mmol/kg/d。5.根据权利要求4所述的含丁酸类化合物的组合物，其特征在于，所述丁酸类化合物作为药物的有效剂量为1.5-4.5mmol/kg/d。6.根据权利要求1-5任一项所述的含丁酸类化合物的组合物，其特征在于，所述丁酸类化合物选自丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸镁、丁酸、丁酸甘油酯、丁酸异戊酯中的至少一种。7.根据权利要求6所述的含丁酸类化合物的组合物，其特征在于，所述丁酸类化合物选自丁酸钠、丁酸甘油酯、丁酸中的至少一种。8.根据权利要求2所述的含丁酸类化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：文洁，蔡威，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属新华医院，上海市儿科医学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31