一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种磷酸二酯酶‑4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法，该局部药物组合物由0.5～10％阿普斯特活性成分、0.2～25％二甲基亚砜和65～99.3％局部药物可接受的载体制备而成，以上百分比为各成分在局部药物组合物中的质量百分比。其剂型为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂、洗剂、酊剂、散剂、搽剂。本发明专利技术还公开了上述局部药物组合物的制备方法及该局部药物组合物的用途。本发明专利技术药物组合物不像激素类药物长期使用可能会引起皮肤萎缩的副作用，也没有愈后易复发等缺点，具有期望的药理学活性和较少的副作用，并且质量稳定、使用方便，对于湿疹的治疗安全有效，具有较强的实际应用价值。

Local pharmaceutical composition of phosphodiesterase -4 inhibitor and preparation method thereof

The present invention discloses a local drug composition and a preparation method of phosphodiesterase 4 inhibitor, which is prepared by a carrier of 0.5 to 10%, 0.2 to 25% two methyl sulfoxide and 65 to 99.3% local drugs, and the above percentile ratio is a component in a local drug composition. The percentage of quality in it. The dosage forms are ointment, cream, gel, coating agent, lotion, tincture, powder and liniment. The invention also discloses a preparation method of the local pharmaceutical composition and the use of the local pharmaceutical composition. The drug composition, unlike the long-term use of hormone drugs, may cause the side effects of skin atrophy, nor is it easy to relapse. It has the desired pharmacological activity and less side effects, and has a stable quality and convenient use. It has a good effect on the treatment of eczema and has a strong practical application value.

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法。
技术介绍
特异性皮炎是一种最常见的、慢性、非传染性皮肤疾病，通常称为“湿疹”，在所有皮肤病里发病率是最高的，是皮肤科第一大病。从发病来说，湿疹是是由多种内外因素引起的瘙痒剧烈的一种皮肤炎症反应，属于Ⅳ型变态反应，主要是T细胞介导的免疫损伤。近年来，湿疹的发病呈上升趋势，这可能与气候环境变化，大量化学制品在生活中的应用，精神紧张，生活节奏加快，饮食结构改变均有关系。湿疹病因复杂，常为内外因相互作用结果。内因如慢性消化系统疾病、精神紧张、失眠、过度疲劳、情绪变化、内分泌失调、感染、新陈代谢障碍等，外因如生活环境、气候变化、食物等均可影响湿疹的发生。外界刺激如日光、寒冷、干燥、炎热、热水烫洗以及各种动物皮毛、植物、化妆品、肥皂、人造纤维等均可诱发。湿疹按病程分为急性、亚急性、慢性三期。急性期具渗出倾向，慢性期则浸润、肥厚。有些病人直接表现为慢性湿疹。其特点为自觉、剧烈瘙痒，皮损多形性，对称分布，有渗出倾向，易成慢性，易反复发作；可发于任何部位，甚至累积全身；可发于任何季节，但常在冬季以后复发或加剧；可发生于任何年龄，但以儿童、老人多发。儿童湿疹是发病率很高的，一般在发达国家12岁以下儿童的发病率约12％-15％。成年人发病率比儿童发病率低，大约达到3％，按照3％的发病率计算中国大约有4000万的病人，是非常庞大的数字。目前对湿疹的治疗药物主要以激素类乳膏为主，抗组胺药配合使用止痒，泛发性湿疹可口服或注射糖皮质激素，亚急性、慢性湿疹应用合适的糖皮质激素霜剂、焦油类制剂或免疫调节剂，如他克莫司软膏、匹美莫司软膏，激素治疗的疗效较高，但激素类乳膏药物长期使用有可能引起皮肤萎缩的副作用，且愈后易复发等缺点；继发感染者加抗生素制剂，多采用一些含有抗生素、生物制剂等刺激性较大的药物，对人体危害较大。除此之外，目前国内有研究治疗湿疹疾病的中药配方，常规外用药为青黛散植物调敷，色黑油腻不卫生；中药煎水薰洗湿敷，有时因条件所限，也不受患者欢迎，导致治疗效果不显著，治愈率较低。因此，现有技术治疗湿疹具有副作用较大、刺激性大、疗效不明显、且愈后易复发等缺点，研制一种疗效能替代现有治疗药物且副作用小或无副作用的药物用于治疗湿疹具有极大的现实意义。局部治疗是湿疹治疗的主要手段，局部给药方便，最安全，风险最小。只需直接将药物涂抹或喷雾在患者受影响的病变皮肤上即可。由于局部给药不经人体内脏器官吸收、不接触血液，只要将药物涂于或喷于患处就可以达到直接治疗作用；此外，即使用量超过规定量也不会有很严重的后果，患者耐受性好。阿普斯特(Apremilast，Otezla)，化学名为S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。化学结构式为：2014年底和2015年初，作为首个获批上市的选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂类新型小分子口服药阿普斯特(Apremilast，Otezla)分别获美国FDA和欧洲监管机构批准用于活动性银屑病关节炎(PSA)和能用光学或系统疗法治疗的中度至重度斑块型银屑病(Plaquepsoriasis)的治疗。该PDE-4抑制剂在细胞内调控促炎症和抗炎介质的网络，可提升细胞内cAMP水平，通过调控TNF-α、IL-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。临床试验显示，阿普斯特可减少中重度斑块状银屑病患者的红斑、增厚和脱屑。该药物具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。因此，将磷酸二酯酶-4抑制剂阿普斯特开发成一种既提供所需药理作用但能够避免或减少常规治疗的毒副作用的局部制剂具有很大临床和市场价值。本专利技术设计开发了一种以磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂为活性成分的局部给药的新型药物组合物，该组合物能够有效的治疗湿疹而不产生现有技术所述的缺点。本专利技术提供一种治疗湿疹的局部药物组合物，其包含治疗有效量的磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂阿普斯特，具有期望的药理学活性和较少的副作用。本专利技术提供了商业化生产上可行的制备局部药物组合物的方法，所制备的局部药物组合物的质量稳定可靠。另一方面，本专利技术提供一种安全有效、使用方便，且美容学上可以接受的治疗湿疹的局部给药方法，涉及将含有PDE-4抑制剂阿普斯特的药物组合物涂抹于或喷雾于受影响的皮肤患处，直至湿疹症状减轻。
技术实现思路
本专利技术设计开发了一种以PDE-4抑制剂阿普斯特为活性成分的局部给药的新型药物组合物，该组合物能够有效的治疗湿疹而不产生现有技术所述的缺点。本专利技术的目的是提供一种治疗湿疹的局部药物组合物，其包含治疗有效量的PDE-4抑制剂阿普斯特，具有期望的药理学活性和较少的副作用。本专利技术的另一个目的是提供所述的局部药物组合物在商业化生产上可行的制备方法，所制备的局部药物组合物的质量稳定可靠。本专利技术用二甲基亚砜溶解阿普斯特即避免了口服固体制剂中药物的溶出与吸收受到不溶性活性成分阿普斯特的粒径的影响，又解决了阿普斯特在局部外用药的吸收问题，使得阿普斯特在制备工艺上减少了其他辅料的投入，降低了成本，提高了疗效，易于工业化生产。本专利技术的另一个目的是提供一种安全有效、使用方便，且美容学上可以接受的治疗湿疹的局部给药方法，涉及将含有PDE-4抑制剂阿普斯特的药物组合物涂抹于或喷雾于受影响的皮肤患处，直至湿疹症状减轻。一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物，该局部药物组合物由0.5～10％阿普斯特活性成分、0.2～25％二甲基亚砜和65～99.3％局部药物可接受的载体制备而成。进一步说明，所述阿普斯特活性成分为阿普斯特或阿普斯特盐中的一种。进一步说明，所述局部药物可接受的载体为外用药剂可接受的载体。进一步说明，所述局部药物可接受的载体为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂或搽剂中的一种。进一步说明，所述局部药物可接受的载体包括基质、乳化剂、皮肤渗透促进剂、增溶剂、保湿剂、抗氧化剂、防腐剂、pH调节剂、稳定剂、着色剂、芳香剂、润滑剂或矫味剂中的几种或多种。进一步说明，PH调节剂为药学上可接受的酸、碱或缓冲液中的一种。进一步说明，PH调节剂中酸包括盐酸、磷酸或乳酸中的一种或多种；碱包括二乙醇胺、三乙醇胺或氢氧化钠一种或多种；缓冲液包括磷酸盐、一元磷酸盐、二元钠磷酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐中的一种或多种。进一步说明，PH调节剂调节pH值范围为4～8。一种制备磷酸二酯酶-4抑制剂局部药物组合物的方法，包括以下步骤：(1)将阿普斯特0.5～10份加入二甲基亚砜0.2～25份中，混合至完全溶解，得到混合液；(2)将混合液与可接受的载体65～99.3份混合，搅拌均匀，得到局部药物组合物，以上质量份按局部药物组合物为100份计算。一种磷酸二酯酶-4抑制剂制成局部药物组合物的用途，其特征在于，该局部药物组合物在治疗湿疹中的应用。有益效果：(1)本专利技术提供的一种阿普斯特局部药物组合物，能够在达到有效治疗湿疹的同时，避免或降低了现有治疗湿疹的最好制剂给患者带来的副作用，减少患者因治疗带来的额外的不适与困扰。(2)本专利技术提供的药物组合物的活性成分阿普斯特为磷酸二酯酶-4抑制剂，相对于现有最好的治疗湿疹的激素本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷酸二酯酶‑4抑制剂的局部药物组合物，其特征在于，该局部药物组合物由0.5～10％阿普斯特活性成分、0.2～25％二甲基亚砜和65～99.3％局部药物可接受的载体制备而成，以上百分比为各成分在局部药物组合物中的质量百分比。

【技术特征摘要】
1.一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物，其特征在于，该局部药物组合物由0.5～10％阿普斯特活性成分、0.2～25％二甲基亚砜和65～99.3％局部药物可接受的载体制备而成，以上百分比为各成分在局部药物组合物中的质量百分比。2.根据权利要求1所述局部药物组合物，其特征在于，所述阿普斯特活性成分为阿普斯特或阿普斯特盐中的一种。3.根据权利要求1所述局部药物组合物，其特征在于，所述局部药物可接受的载体为外用药剂可接受的载体。4.根据权利要求3所述局部药物组合物，其特征在于，所述局部药物可接受的载体为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂或搽剂中的一种。5.根据权利要求3所述局部药物组合物，其特征在于，所述局部药物可接受的载体包括基质、乳化剂、皮肤渗透促进剂、增溶剂、保湿剂、抗氧化剂、防腐剂、pH调节剂、稳定剂、着色剂、芳香剂、润滑剂或矫味剂中的几种。6.根据权利要求5所...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁领振，李小羿，戴向荣，殷雷，凌娟，
申请(专利权)人：兆科药业广州有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44