聚氨基酸、其制备方法和载药凝胶技术

本发明专利技术提供了一种聚氨基酸，具有式(Ⅰ)所示的结构。本发明专利技术提供的以氨基化的聚乙二醇单甲醚为引发剂，引发甘氨酸‑N‑羧基内酸酐、丙氨酸‑N‑羧基内酸酐、亮氨酸‑N‑羧基内酸酐或缬氨酸‑N‑羧基内酸酐进行聚合，制备四种含有不同侧链烷基(H、CH3‑、(CH3)2CHCH2‑和(CH3)2CH‑)的聚氨基酸‑聚乙二醇‑聚氨基酸三嵌段共聚物。本申请还提供了一种载药凝胶，包括聚氨基酸和负载在聚氨基酸上的抗肿瘤药物；本申请的载药凝胶由于包括聚氨基酸，而使载药凝胶具有低毒性和良好的温度敏感性。

Polyamino acid, its preparation method and drug carrier gel

The present invention provides a polyamino acid with a structure shown in formula (I). The present invention provides an aminated polyethylene glycol monomethyl ether as an initiator, triggering the polymerization of glycine N carboxylic anhydride, alanine N carboxylic anhydride, leucine N carboxylic anhydride or valine N carboxylic acid anhydride, and preparing four different side chain alkyl (H, CH3, CH3) 2CHCH2 and (CH3) 2CH. Poly (amino acid) poly (ethylene glycol) polyamino acid three block copolymer. The application also provides a drug carrying gel, including polyamino acids and antitumor drugs loaded on polyamino acids; the applied gel has low toxicity and good temperature sensitivity due to the inclusion of polyamino acids.

【技术实现步骤摘要】
聚氨基酸、其制备方法和载药凝胶
本专利技术涉及聚合物
，尤其涉及一种聚氨基酸、其制备方法和载药凝胶。
技术介绍
恶性肿瘤已经成为威胁人类的最为严重的疾病之一。根据世界卫生组织报告，恶性肿瘤从2010年起已经成为全球范围内导致人类死亡的第一诱因，占到全部死亡人数的20％以上。我国是除北美洲之外的第二大恶性肿瘤高发区。近几年来一直有新的抗肿瘤药物出现，而且治疗方案也得到不断的改进，但临床所使用的小分子抗肿瘤药物在应用方面存在着诸多的问题，如水溶性差，代谢快，药物利用率低，对正常的组织细胞毒副作用较大，在化疗过程中部分肿瘤容易产生耐药性，必须增加化疗药物剂量来达到治疗的目的。为了解决上述问题，科研工作者一直在致力于研究一种抗肿瘤药物新的给药体系。人们更加关注研究纳米的安全性和疗效，其中，物理包裹的载药方式的研究较为广泛。由于聚合物能够在水中自组装成纳米载体，如凝胶、囊泡和脂质体，因此聚合物纳米凝胶具有毒性低，治疗效果好，温度环境决定成胶性能等优点。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供一种聚氨基酸、其制备方法与一种载药凝胶，本申请提供的载药凝胶具有温度响应性好、毒性低的优点。有鉴于此，本申请提供了一种具有式(Ⅰ)结构的聚氨基酸，式(Ⅰ)中，-R1为-H且-R2为-H、或者，-R1为-CH3且-R2为-CH3；50≤i≤200，3≤j≤30。优选的，所述式(Ⅰ)中，60≤i≤190，4≤j≤25。本申请还提供了一种式(Ⅰ)所述的聚氨基酸的制备方法，包括：将具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚和氨基酸-N-内羧酸酐在溶剂中反应，得到聚氨基酸；所述氨基酸-N-内羧酸酐为甘氨酸-N-内羧酸酐、缬氨酸-N-内羧酸酐、亮氨酸-N-内羧酸酐或丙氨酸-N-内羧酸酐；式(Ⅰ)中，-R1为-H且-R2为-H、或者，-R1为-CH3且-R2为-CH3；50≤i≤200，3≤j≤30；式(Ⅲ)中，50≤i≤200。优选的，所述端氨基聚乙二醇单甲醚与所述甘氨酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1：(1～10)；所述端氨基聚乙二醇单甲醚与所述缬氨酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1：(3～30)。优选的，所述端氨基聚乙二醇单甲醚与所述丙氨酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1：(1～30)；所述端氨基聚乙二醇单甲醚与所述亮氨酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1：(3～30)。优选的，所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为2000～100000。优选的，所述端氨基聚乙二醇单甲醚的制备方法为：将聚乙二醇单甲醚、三乙胺和甲基磺酰氯在有机溶剂中进行反应，得到中间产物；将所述中间产物与氨水反应，得到端氨基聚乙二醇单甲醚。优选的，所述反应的温度为1～10℃，所述反应的时间为60～100h。本申请还提供了一种载药凝胶，包括聚氨基酸和负载在聚氨基酸上的抗肿瘤药物，所述聚氨基酸为上述方案所述的或上述方案所述的制备方法所制备的聚氨基酸。本申请提供的聚氨基酸一端是亲水的聚乙二醇单甲醚，另一端分别是疏水的甘氨酸-N-内羧酸酐、缬氨酸-N-内羧酸酐、亮氨酸-N-内羧酸酐或丙氨酸-N-内羧酸酐，该种具有亲水链段和疏水链段的两亲性聚氨基酸在水中能够形成纳米尺寸的物理凝胶，且在一定温度下能够成胶，因此该种物理凝胶能够作为药物传输和控制释放的载体材料。进一步的，本申请提供了一种载药凝胶，其包括本申请的聚氨基酸与负载于聚氨基酸上的抗肿瘤药物，由于两亲性聚氨基酸在水中能够形成纳米尺寸的物理凝胶，使其通过分解和渗透效应使抗肿瘤药物在肿瘤部位实现聚集，同时聚氨基酸的成胶性能可通过温度、pH、光与电等实现可调控性，因此，本申请提供的载药凝胶具有温度响应性；此外，本申请提供的载药凝胶中含有聚氨基酸，使该种载药凝胶具有较好的生物相容性、低毒性和生物降解性。附图说明图1为本专利技术实施例1制备得到的端氨基聚乙二醇单甲醚的13C核磁谱图；图2为本专利技术实施例10制备得到的聚氨基酸的1H核磁谱图；图3为本专利技术实施例10制备的聚氨基酸的红外谱图；图4为本专利技术实施例11制备的聚氨基酸的1H核磁谱图；图5为本专利技术实施例14制备的载药凝胶的凝胶渗透色谱数据；图6为本专利技术实施例14制备的载药凝胶的相图；图7为本专利技术实施例14制备的载药凝胶的体内降解数据；图8为本专利技术实施例14制备的载药凝胶的流变图；图9为本专利技术实施例15制备的载药凝胶的相图。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。本专利技术实施例公开了具有式(Ⅰ)结构的聚氨基酸，式(Ⅰ)中，-R1为-H且-R2为-H、或者，-R1为-CH3且-R2为-CH3；50≤i≤200，3≤j≤30。本申请提供的聚氨基酸具有两亲性，使其在水中可形成物理凝胶，进一步使其可作为药物传输和控制释放的载体材料，且该聚氨基酸可以在一定温度下成胶，使其具有温度响应性。在本专利技术的实施例中，所述式(Ⅰ)中，60≤i≤190；在某些实施例中，70≤i≤180；在某些实施例中，100≤i≤150；在某些实施例中，2≤i≤8；在某些实施例中，3≤i≤6。在本专利技术的实施例中，所述式(Ⅰ)中，4≤j≤25；在某些实施例中，10≤j≤20；在某些实施例中，12≤j≤18。在本专利技术的实施例中，所述式(Ⅰ)结构的聚氨基酸的数均分子量为2000～100000；在某些实施例中，所述聚氨基酸的数均分子量为3000～90000；在某些实施例中，所述聚氨基酸的数均分子量为4000～80000。本专利技术提供了一种式(Ⅰ)所述的聚氨基酸的制备方法，包括：将具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚和氨基酸-N-内羧酸酐在溶剂中反应，得到聚氨基酸；所述氨基酸-N-内羧酸酐为甘氨酸-N-内羧酸酐、缬氨酸-N-内羧酸酐、亮氨酸-N-内羧酸酐或丙氨酸-N-内羧酸酐；其中，-R1为-H且-R2为-H、或者，-R1为-CH3且-R2为-CH3；50≤i≤200，3≤j≤30；式(Ⅲ)中，50≤i≤200。在有机溶剂中，将端氨基聚乙二醇单甲醚分别和甘氨酸-N-内羧酸酐、缬氨酸-N-内羧酸酐、丙氨酸-N-内羧酸酐、亮氨酸-N-内羧酸酐进行反应，得到不同的聚氨基酸；所述甘氨酸-N-内羧酸酐具有式(Ⅴ)所示的结构：所述缬氨酸-N-内羧酸酐具有式(Ⅵ)所示的结构：所述丙氨酸-N-内羧酸酐具有式(Ⅶ)所示的结构：所述亮氨酸-N-内羧酸酐具有式(VIII)所示的结构：本专利技术在有机溶剂中，将端氨基聚乙二醇单甲醚分别和甘氨酸-N-内羧酸酐、缬氨酸-N-内羧酸酐、丙氨酸-N-内羧酸酐、亮氨酸-N-内羧酸酐进行反应，得到不同的聚氨基酸。在本专利技术的实施例中，所述反应的温度为1℃～10℃；在某些实施例中，所述反应的温度为2℃～8℃；在某些实施例中，所述反应的温度为3℃～6℃。在本专利技术的实施例中，所述反应的时间为60h～100h；在某些实施例中，所述反应的时间为65h～95h；在某些实施例中，所述反应的时间为70h～90h。在本专利技术的实施例中，可以在搅拌的条件下将端氨基聚乙二醇单甲醚、甘氨酸-N-内羧酸酐、缬氨酸-N-内羧酸酐、丙氨酸-N-内羧酸酐、亮氨酸-N-内羧酸酐进行反应。在本专利技术的实施例中，所述端氨基聚乙二醇单甲醚分别和甘氨酸-N-内羧酸酐、缬氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(Ⅰ)结构的聚氨基酸，

【技术特征摘要】
1.一种具有式(Ⅰ)结构的聚氨基酸，式(Ⅰ)中，-R1为-H且-R2为-H、或者，-R1为-CH3且-R2为-CH3；50≤i≤200，3≤j≤30。2.根据权利要求1所述的聚氨基酸，其特征在于，所述式(Ⅰ)中，60≤i≤190，4≤j≤25。3.一种式(Ⅰ)所述的聚氨基酸的制备方法，包括：将具有式(Ⅲ)结构的端氨基聚乙二醇单甲醚和氨基酸-N-内羧酸酐在溶剂中反应，得到聚氨基酸；所述氨基酸-N-内羧酸酐为甘氨酸-N-内羧酸酐、缬氨酸-N-内羧酸酐、亮氨酸-N-内羧酸酐或丙氨酸-N-内羧酸酐；式(Ⅰ)中，-R1为-H且-R2为-H、或者，-R1为-CH3且-R2为-CH3；50≤i≤200，3≤j≤30；式(Ⅲ)中，50≤i≤200。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述端氨基聚乙二醇单甲醚与所述甘氨酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1：(1～10)；所述端氨基聚乙二醇单甲醚与所述缬氨酸-N-内...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁建勋，韩建东，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林,22