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一类唑并喹唑啉三元稠杂环衍生物的合成方法技术

技术编号:18439777 阅读:149 留言:0更新日期:2018-07-14 05:33
本发明专利技术涉及一类唑并喹唑啉三元稠杂环衍生物的合成方法,特别涉及苯并咪唑唑[1,2‑a]嘧啶[1,2‑c]喹唑啉、嘧啶[1,2‑c][1,2,4]三氮唑[1,5‑a]喹唑啉、吡唑[1,5‑a]嘧啶[1,2‑c]喹唑啉和嘌呤[7,8‑a]嘧啶[1,2‑c]喹唑啉。该方法以取代2‑(2‑溴苯基)‑1,4,5,6‑四氢嘧啶和唑杂环为原料,在廉价金属催化下,发生分子间C‑N交叉偶联/分子内C‑H键活化关环反应合成目标三元稠杂环产物。本发所述的产物为新稠杂环,所述的操作方法简便,以中等到高效收率得到多样化产物。

Synthesis of a three membered heterocyclic derivative of azazoline quinazoline

The present invention relates to a synthesis of a class of zazolazoline three thick heterocyclic derivatives, especially benzimidazolazole [1,2 a] pyrimidine [1,2 c] quinazoline, pyrimidine [1,2 c][1,2,4], [1,5 a] quinazoline, pyrazole [1,5 a] pyrimidine [1,2 c] quinazoline and purpurine pyridazine quinazoline. This method is used to replace 2 hydrogen pyrimidine, four hydrogen pyrimidine and azol heterocyclic ring as raw materials. Under the catalysis of cheap metal, the intermolecular C N cross coupling / intramolecular C H bond activation ring reaction is used to synthesize the target three thick heterocyclic product. The product described in the present invention is a new thick heterocycle. The operation method is simple, and the product is obtained from medium to high efficiency.

【技术实现步骤摘要】
一类唑并喹唑啉三元稠杂环衍生物的合成方法
本专利技术涉及一类唑并喹唑啉三元稠杂环衍生物的合成方法,特别涉及苯并咪唑唑[1,2-a]嘧啶[1,2-c]喹唑啉、嘧啶[1,2-c][1,2,4]三氮唑[1,5-a]喹唑啉、吡唑[1,5-a]嘧啶[1,2-c]喹唑啉和嘌呤[7,8-a]嘧啶[1,2-c]喹唑啉的合成方法。
技术介绍
含氮杂环广泛存在于天然产物、合成医药、农药、功能材料中。因此在有机化学中,发展新的方法构建含氮杂环是非常重要的。喹唑啉衍生物具有广泛的生物活性,如抗肿瘤、抗炎、抗痉挛、抗结核、抗氧化、抗疟疾、抗高血压、抗肥胖、抗精神病和抗糖尿病等[Chandregowda,V.etal,EurJMedChem2009,44,3046;Alagarsamy,V.etal,BioorgMedChem2007,15,235;Lakhan,R.etal,JIndianChemSoc1987,64,316;Hess,H.J.etal,JMedChem1968,11,130.]。含喹唑啉的稠杂环,如嘧啶[1,2-c]喹唑啉和咪唑[1,2-c]喹唑啉同样是一种潜在的药物和功能材料[Ohmori,J.etal,J.Med.Chem.1997,40,2053;Rohini,R.etal,Eur.J.Med.Chem.2009,44,3330;Knowles,D.B.etal,Worldwidepatent2008156879,2008;Park,T.Y.etal,Koreanpatent,2010097797,2010.]。唑并咪唑[1,2-c]喹唑啉和嘧啶[1,2-c]喹唑啉的合成很少报道,已有的方法有缺陷,如需要多步反应、不稳定底物、非常昂贵催化剂、苛刻条件、底物扩展范围有限和反应低效[Yuan,G.etal,J.Org.Chem.2014,79,1749;Reddy,V.R.K.IndianJ.Chem.Sect.B,1992,499.]。唑并-2,3-二氢-嘧啶[1,2-c]喹唑啉是一种新的三元稠杂环,关于它的合成文献没有报道。它有望成为一类潜在的生物活性物质。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供一类唑并喹唑啉三元稠杂环衍生物的合成方法,该方法以取代2-(2-溴苯基)-1,4,5,6-四氢嘧啶和唑杂环为原料,是操作方法简便的“一锅”反应。在此,申请人意欲说明的是,本专利技术的技术方案是在浙江省基础公益研究计划项目(LY18B020003)的资助下得以完成,在此表示感谢。为达到专利技术的目的,本专利技术采用的技术方案如下:一类唑并喹唑啉三元稠杂环衍生物的合成方法,所述这类化合物的结构式如下。其特征在于所述的这类稠杂环的结构,其中R1=氢、卤素、甲氧基、硝基、C1-C6烷基,R2=氢、卤素、甲氧基、硝基、C1-C6烷基,R3=氢、C1-C6烷基。本专利技术的合成方法,以取代2-(2-溴苯基)-1,4,5,6-四氢嘧啶和唑杂环为原料,在溶剂中,以廉价金属为催化剂,在适当碱和配体的情况下反应,一定温度下,发生分子间C-N交叉偶联/分子内C-H键活化关环反应合成目标三元稠杂环产物。具体反应式如下:优选的,所述上述反应式取代2-(2-溴苯基)-1,4,5,6-四氢嘧啶,其中R1=氢、卤素、甲氧基、硝基、C1-C6烷基,R2=氢、卤素、甲氧基、硝基、C1-C6烷基,R3=氢、C1-C6烷基。优选的,所述上述反应式唑杂环,如苯并咪唑、三氮唑、吡唑、茶碱。优选的,所述的催化剂是廉价催化剂,如NiCl2、FeCl3、CuCl2、CoCl2。优选的,所述的碱是无机碱,如碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钾。优选的,所述的配体,如L-脯氨酸、N,N’-二甲基乙二胺、1,10-菲啰啉、N,N-二甲基甘氨酸。优选的,所述溶剂,如HMPA、DMF、DMSO、NMP、1,4-dioxane、PhMe。优选的,反应温度为50-150℃。本专利技术提供了一种简便的“一锅法”反应合成新型多样化唑[1,2-a]嘧啶[1,2-c]喹唑啉。起始原料易得,反应条件温和,反应产率达40-96%。产物有望成为一类潜在的生物活性物质。具体实施方式下面结合实施例,对本专利技术做进一步说明,但本专利技术的保护范围并不限于此。实施例1:Schlenk反应管中,加入搅拌磁子、氯化铜(7mg,0.05mmol,10mol%)、碳酸钾(1mmol)、L-脯氨酸(0.1mmol,20mol%)、2-(2-溴苯基)-1,4,5,6-四氢嘧啶(0.5mmol)和苯并咪唑杂环(0.5mmol)。反应管抽真空充氧气(反复三次)。在氧气氛围下注射器注入DMF(2.0mL)。反应管密封,100℃,反应24小时。反应结束后,用二氯甲烷萃取三次,有机层再用饱和食盐水洗涤三次,有机层经无水硫酸钠干燥,减压浓缩。利用柱层析分离提纯,得到产物1,产率96%。其结构及表征数据如下:13,14-dihydro-10H-benzimidazo[1,2-a]pyrimido[1,2-c]quinazoline(1)Yellowsolid;mp180-181℃;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.70–7.60(m,2H),7.37–7.29(m,2H),7.27(d,J=1.3Hz,1H),4.25(t,J=6.0Hz,2H),3.75(t,J=5.6Hz,2H),2.10(dt,J=11.6,5.9Hz,2H)ppm;13CNMR(125MHz,CDCl3)δ147.5,143.8,142.8,134.8,132.1,131.0,127.3,124.7,123.5,121.6,119.1,118.4,114.1,112.0,44.3,43.3,20.0ppm;HRMS(ESI):m/zcalcd.ForC17H15N4(M+H)+275.1297,found275.1292.实施例2:Schlenk反应管中,加入搅拌磁子、氯化镍(6.5mg,0.05mmol,10mol%)、磷酸钾(1mmol)、1,10-菲啰啉(0.1mmol,20mol%)、2-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢嘧啶(0.5mmol)和苯并咪唑杂环(0.5mmol)。反应管抽真空充氧气(反复三次)。在氧气氛围下注射器注入DMF(2.0mL)。反应管密封,130℃,反应24小时。反应结束后,用二氯甲烷萃取三次,有机层再用饱和食盐水洗涤三次,有机层经无水硫酸钠干燥,减压浓缩。利用柱层析分离提纯,得到产物2,产率65%。其结构及表征数据如下:8,9-dimethoxy-13,14-dihydro-10H-benzimidazo[1,2-a]pyrimido[1,2-c]quinazoline(2)Yellowsolid;mp236-237℃;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(t,J=7.3Hz,1H),7.29–7.23(m,1H),4.26(t,J=6.0Hz,本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一类唑并喹唑啉三元稠杂环衍生物的合成方法,所述这类化合物的结构式如下,他们的合成方法以取代2‑(2‑溴苯基)‑1,4,5,6‑四氢嘧啶和唑杂环为原料,在溶剂中,以廉价金属为催化剂,在适当碱和配体的情况下反应,一定温度下,发生“一锅”反应合成目标三元稠杂环产物。

【技术特征摘要】
1.一类唑并喹唑啉三元稠杂环衍生物的合成方法,所述这类化合物的结构式如下,他们的合成方法以取代2-(2-溴苯基)-1,4,5,6-四氢嘧啶和唑杂环为原料,在溶剂中,以廉价金属为催化剂,在适当碱和配体的情况下反应,一定温度下,发生“一锅”反应合成目标三元稠杂环产物。其中R1=氢、卤素、甲氧基、硝基、C1-C6烷基,R2=氢、卤素、甲氧基、硝基、C1-C6烷基,R3=氢、C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,唑杂环原料选自苯并咪唑、三氮唑、吡唑、茶碱的一种或多种。3.根据权利要求1所述的合成方法,其特...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈定奔黄凌
申请(专利权)人:台州学院
类型:发明
国别省市:浙江,33

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