一种简易高效合成蕨藻红素的方法技术

本发明专利技术属于有机化学合成领域，公开了一种简易高效合成蕨藻红素的方法。本发明专利技术的合成方法以2‑吲哚酮为原料，先对2‑吲哚酮进行卤代酰化，接着对吲哚上氨基进行保护，然后在其2号位进行亲核取代，连上丙二酸二甲基，再对其进行脱羧、脱保护基，得到3‑甲酰基‑2‑吲哚乙酸甲酯，最后经过两分子间环合即可得到蕨藻红素。和已公开发表的合成蕨藻红素的方法相比，本发明专利技术的方法合成工艺简单，原料成本低，反应条件温和，产品纯度高，产率高，易于产业化，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。

A simple and efficient method for the synthesis of ferns

The invention belongs to the field of organic chemical synthesis, and discloses a simple and efficient method for preparing fern red pigment. The synthesis method of the invention uses 2 indolonone as the raw material, first to halogenate the 2 indole indolone, then protect the indole amino group, then carry out the nucleophilic substitution in its 2 position, even the upper malonic acid two methyl, and then decarboxylation and deprotection base, and obtain 3 methyl acetyl 2 acetic acid methyl acetate, finally two Cyclization of the intermolecular cyclization can be used to obtain ferns. Compared with the published synthetic fern phycocyanin, the method has the advantages of simple synthesis process, low cost of raw materials, mild reaction conditions, high purity of product, high yield, easy industrialization, high medical value and broad market prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种简易高效合成蕨藻红素的方法
本专利技术属于有机化学合成领域，特别涉及一种简易高效合成蕨藻红素的方法。
技术介绍
蕨藻红素是一种从海藻中提取的次生代谢物质，具有多种高效的生物活性和抗肿瘤活性。其分子式为C24H18N2O4，结构式如下所示：蕨藻红素可作为植物生长激素。徐效华等(徐效华,苏镜娱.Caulerpin的分离鉴定及生物活性.中山大学学报(自然科学版).1996,35(2):64)对蕨藻红素进行植物增长活性的测定，蕨藻红素对黄瓜子叶生根、扩张和小麦芽鞘生长的促进百分率分别为68％，45％，42％，表明蕨藻红素具有明显促进生长的作用。岑颖洲等以5×10-6～10×10-6浓度的蕨藻红素溶液喷洒在白菜叶面上，发现其可促进白菜叶生长30％以上；用上述相同浓度的蕨藻红素溶液对小麦、玉米进行浸种处理，亦可明显提高发芽率(吕杨,卢多等.蕨藻红素(Caulerpin)的结构分析.结构化学.1994,13(6)：472-476)。蕨藻红素的药理作用。LuizHenriqueAgraCavalcante-Silva(LuizHenriqueAgraCavalcante-Silvaetal.Molecules2014,19,14699-14709)报道蕨藻红素具有镇痛作用，可以作为双重功能的镇痛剂药物。NasrinMovahhedina(NasrinMovahhedinaetal.IranianJournalofPharmaceuticalResearch.2014,12(2):515-521)在进行卤虫致死实验时对蕨藻红素进行一般毒性检测，结果表明其不显毒性；对蕨藻红素的DPPH表征，表明蕨藻红素可作为一种对人体无毒无害的天然食物。AlessandraFerramosca等(AlessandraFerramoscaetal.BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications.2016:1133-1138)用大鼠线粒体作为实验对象，研究蕨藻红素及其衍生物caulerpinicacid对哺乳动物线粒体的影响。实验结果表明，两种海藻代谢物可以作为对有缺陷线粒体复合体I的癌细胞的治疗药物，如卵巢癌cisplatinresistant细胞。这为一直使用顺铂类抗癌药物治疗的卵巢癌提供了潜在的天然药物研究方向。NatháliaReginaPortoVieiraMacedo(NatháliaReginaPortoVieiraMacedoetal.RevistaBrasileiradeFarmacognosia.2012,22(4):861-867)报道对于单纯疱疹1型病毒，蕨藻红素可作为一个潜在有效的抗病毒药物(EC50为1.29μM，SI为904)。蕨藻红素的其他作用。ChennappanKamal等(ChennappanKamaletal.Industrial&EngineeringChemistryResearch.2012,51:10399-10407)报道蕨藻红素能在低碳钢/酸提取接口抑制低碳钢腐蚀，表明蕨藻红素可作为潜在的绿色防腐材料。综上所述，蕨藻红素具有广阔的应用前景，但是目前天然植物的提取量少，化学合成方法副产物多收率低，无法进行更多的研究和测试。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种简易高效合成蕨藻红素的方法。该方法所用原料价格低廉，反应条件温和，操作步骤简便，易于大量合成。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种简易高效合成蕨藻红素的方法，其主要包括以下步骤：以2-吲哚酮为原料，先对2-吲哚酮进行卤代酰化，接着对吲哚上氨基进行保护，然后在其2号位进行亲核取代，连上丙二酸二甲基，再对其进行脱羧、脱保护基，得到3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，最后经过两分子间环合即可得到蕨藻红素。该方法的合成路线如下所示：所述的简易高效合成蕨藻红素的方法，其具体包括以下步骤：(1)向2-吲哚酮中加入溶剂和N、N-二甲基甲酰胺，然后滴加三氯氧磷，滴加完毕后发生维尔斯迈尔－哈克反应，对2-吲哚酮进行卤代酰化，反应结束后将所得反应液纯化即得到2-氯-3-吲哚甲醛；(2)将步骤(1)得到的2-氯-3-吲哚甲醛溶于有机溶剂中，然后加入催化剂和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)发生催化反应，对2-氯-3-吲哚甲醛氨基进行保护，反应结束后将所得反应液纯化即得2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛；(3)将步骤(2)所得的2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛溶于有机溶剂中得到溶液A；将丙二酸二甲酯与双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液A中进行亲核取代反应，在吲哚上连上丙二酸二甲基，反应结束后将所得反应液纯化即得3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯；(4)将步骤(3)得到的1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯溶于溶剂，然后加入水和碱性物质进行脱羧、脱保护基反应，反应结束后将所得反应液纯化即得3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯；(5)取步骤(4)得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，向其中加入哌啶和乙酸，发生两分子间环合反应，反应结束后用层析法获取红色物质，即为蕨藻红素。步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、氯仿中的至少一种，优选为二氯甲烷；步骤(1)中所述的2-吲哚酮、N、N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1:1-4:1-4；步骤(1)中所述的滴加三氯氧磷是指滴加速度为3-5mL/min；且滴加是在-10-5℃进行；步骤(1)中所述的发生维尔斯迈尔－哈克反应是指在60-100℃搅拌反应1-6小时；优选在60℃反应2h；步骤(1)中所述的纯化是指将所得反应液冷却至室温，然后用冰水混合物猝灭反应，调节溶液pH值范围在4-10之间，然后用乙酸乙酯进行萃取，经无水硫酸钠干燥后合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，然后经硅胶柱层析即得2-氯-3-吲哚甲醛。步骤(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷中的至少一种；步骤(2)中所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)；步骤(2)中所述的2-氯-3-吲哚甲醛、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)和催化剂的摩尔比为1:1-4:0.01-1；当进行放大反应时，为使原料充分反应完全，二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的加入可采取少量分批加入的方式，每次加入的时间间隔在0.5-1h；步骤(2)中所述的催化反应是指在0-60℃搅拌反应0.5-5h；优选在5℃反应2h；步骤(2)中所述的纯化指将所得反应液经过减压蒸馏除去溶剂，然后用乙酸乙酯溶解，再依次用10wt％的柠檬酸溶液、10wt％的NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，然后合并有机相后用无水硫酸钠干燥，再旋干即得2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛。步骤(3)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种；步骤(3)中所述的2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛、丙二酸二甲酯和双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)的摩尔比为1:1-5:1-4；步骤(3)中所述的亲核取代反应是指在-10-30℃搅拌反应1-8h；优选在冰水浴中反应2h；步骤(3)中所述的纯化是指将所得反应液经过减压蒸馏除去溶剂后，加入10wt％的柠本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于主要包括以下步骤：以2‑吲哚酮为原料，先对2‑吲哚酮进行卤代酰化，接着对吲哚上氨基进行保护，然后在其2号位进行亲核取代，连上丙二酸二甲基，再对其进行脱羧、脱保护基，得到3‑甲酰基‑2‑吲哚乙酸甲酯，最后经过两分子间环合即得到蕨藻红素。

【技术特征摘要】
1.一种简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于主要包括以下步骤：以2-吲哚酮为原料，先对2-吲哚酮进行卤代酰化，接着对吲哚上氨基进行保护，然后在其2号位进行亲核取代，连上丙二酸二甲基，再对其进行脱羧、脱保护基，得到3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，最后经过两分子间环合即得到蕨藻红素。2.根据权利要求1所述的简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于具体包括以下步骤：(1)向2-吲哚酮中加入溶剂和N、N-二甲基甲酰胺，然后滴加三氯氧磷，滴加完毕后发生维尔斯迈尔－哈克反应，对2-吲哚酮进行卤代酰化，反应结束后将所得反应液纯化即得到2-氯-3-吲哚甲醛；(2)将步骤(1)得到的2-氯-3-吲哚甲醛溶于有机溶剂中，然后加入催化剂和二碳酸二叔丁酯发生催化反应，对2-氯-3-吲哚甲醛氨基进行保护，反应结束后将所得反应液纯化即得2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛；(3)将步骤(2)所得的2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛溶于有机溶剂中得到溶液A；将丙二酸二甲酯与双(三甲基硅基)氨基钠溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液A中进行亲核取代反应，在吲哚上连上丙二酸二甲基，反应结束后将所得反应液纯化即得3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯；(4)将步骤(3)得到的1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯溶于溶剂，然后加入水和碱性物质进行脱羧、脱保护基反应，反应结束后将所得反应液纯化即得3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯；(5)取步骤(4)得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，向其中加入哌啶和乙酸，发生两分子间环合反应，反应结束后用层析法获取红色物质，即为蕨藻红素。3.根据权利要求2所述的简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、氯仿中的至少一种；步骤(1)中所述的2-吲哚酮、N、N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1:1-4:1-4；步骤(1)中所述的滴加三氯氧磷是指滴加速度为3-5mL/min；且滴加是在-10-5℃进行；步骤(1)中所述的发生维尔斯迈尔－哈克反应是指在60-100℃搅拌反应1-6小时；步骤(1)中所述的纯化是指将所得反应液冷却至室温，然后用冰水混合物猝灭反应，调节溶液pH值范围在4-10之间，然后用乙酸乙酯进行萃取，经无水硫酸钠干燥后合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，然后经硅胶柱层析即得2-氯-3-吲哚甲醛。4.根据权利要求2所述的简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷中的至少一种；步骤(...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙伟立，李杭斌，徐石海，赵冰心，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44