一种溴代呋喃酮酯类化合物及其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种溴代呋喃酮酯类化合物及其制备方法及应用。所述的溴代呋喃酮酯类化合物在制备治疗糖尿病足耐药菌感染药物的应用，所述的溴代呋喃酮酯类化合物作为活性成分和药学上可接受的辅料。所述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将式I所示的化合物I加入低温的溶剂中，搅拌，缓慢滴加溴素，然后升温回流反应，停止反应，冷却，待固体析出后抽滤，用还原性溶液和水洗涤滤饼，纯化，得到式II所示的化合物II；(2)将化合物II加入溶剂中，依次加入化合物III，脱水剂，催化剂，通入氮气，室温搅拌反应，后处理及纯化，得到如式IV所示的化合物IV。

Brominated furan ketone ester compound, preparation method and application thereof

The invention discloses a brominated furan ketone ester compound and a preparation method and application thereof. The brominated furan ester compound is used in the preparation of drugs for the treatment of diabetic foot resistant bacteria infection, and the brominated furan ester compounds are used as active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients. The preparation method of the bromide furan ketone ester compound includes the following steps: (1) the compound I shown by the type I is added to the low temperature solvent, stirring, slowly adding bromine, and then heating up the reflux reaction, stopping the reaction, cooling, removing the solid precipitate and washing the filter cake with the reductive solution and water, and purifying and getting the formula. The compound II as shown by II; (2) adding compound II to the solvent, adding compound III, dehydrating agent, catalyst, into nitrogen, stirring reaction at room temperature, after treatment and purification, and obtaining the compound IV, as shown by IV.

【技术实现步骤摘要】
一种溴代呋喃酮酯类化合物及其制备方法及其应用
本专利技术属于化合物合成领域，特别涉及一种溴代呋喃酮酯类化合物。
技术介绍
糖尿病患者足部并发症中的自主神经功能障碍会导致皮肤软组织破坏，造成外源细菌侵入，且高血糖、氧分压降低和营养不良等可共同引发组织水肿、酸积聚、高渗和低效无氧代谢，此类环境适合细菌生长，尤其是糖尿病足耐药细菌感染的治疗难度，严重的可导致局部软组织感染，甚至骨髓炎的形成。目前市场上没有专门针对糖尿病足耐药菌感染的药物，临床上使用抗生素用于治疗感染，而抗生素不能清除细菌侵染，经常使用抗生素会刺激细菌的耐药性。还有一种外用的抗菌凝胶敷料，但该敷料含有金属离子银离子，目前尚存在争议，没有广泛使用。随着抗生素的广泛应用，微生物的耐药强度越来越高、耐药谱越来越广，耐药性形成的速度与抗菌素灭菌能力成比例上升。抗生素的继续使用，只会为高耐药菌株继续提供选择压力，促进其复制、组构及共同享用耐药基因，导致多重耐药菌株的加快形成。近年来，细菌群体感应(Quorumsensing,QS)系统已成为研究新型抗耐药菌药物的重要靶标。QS是细菌细胞内或细胞间信号传递的一种方式，通过监控某些信号分子(又称自体诱导分子)如高丝氨酸内酯(acyl-homoserinelactone,AHL)的浓度，来控制并协调整个细菌群体行为，共同对周围环境刺激做出反应，极大增强了整个细菌群体的生存能力。铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)具有很强的在组织表面形成生物膜的能力，并且其QS系统研究得也最为透彻，因此铜绿假单胞菌被选做本项目研究的模式菌。铜绿假单胞菌是一种重要的条件致病菌，常常引起呼吸道感染、肺炎、泌尿道感染、糖尿病足感染等医院内感染，被认为是病人在医院期间发生感染的第三大致病菌，严重危害着人类的健康与生命。铜绿假单胞菌高的内在抗药性与其群体感应系统密不可分，该QS系统控制着包括生物膜、外毒素、弹性蛋白酶、溶血素、绿脓菌素等几乎所有致病因子的表达。这些致病因子决定了铜绿假单胞菌对宿主的致病能力。其中，生物膜的形成和扩散是造成P.aeruginosa多重耐药的一个重要机制。美国国立卫生研究院(NIH)发布的一份权威调查报告指出，人类微生物感染有超过80％是通过细菌生物被膜(Biofilm,BF)介导的。BF作为一种细菌群体行为，其分化与发育与细菌群体感应密切相关。细菌群体感应系统完整的细菌可以形成发育和分化正常的、典型的能对抗杀菌剂的生物膜，而细菌群体感应系统残缺的细菌则不能形成典型的生物膜，对抗生素的抵抗力显著下降，容易被冲洗掉，对抗菌剂敏感。通过猝灭控制细菌生物膜形成和病原菌毒力因子表达的QS系统，因不直接抑制细菌生长、不会对细菌产生选择性压力，将很有希望获得作用于新靶点、不会使细菌产生耐药性的群感抑制剂(QSinhibitors,QSI)。
技术实现思路
本专利技术的首要目的是提供一种溴代呋喃酮酯类化合物，次要目的是提供这种溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，另一目的是提供包含这种溴代呋喃酮酯类化合物的药物组合物。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种溴代呋喃酮酯类化合物，其结构式如下，其中，R1、R2、R3均是H、中的任一种。上述的溴代呋喃酮酯类化合物在制备治疗糖尿病足耐药菌感染药物的应用，其特征在于：所述药物包括权利要求1所述的溴代呋喃酮酯类化合物作为活性成分和药学上可接受的辅料。优选的，所述的耐药菌是铜绿假单胞菌，具体株系为ATCC9027、ATCC27853。优选的，所述药物的剂型是口服制剂或局部制剂；所述口服制剂为胶囊剂、片剂或颗粒剂；所述局部制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或皮下注射剂。上述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将式I所示的化合物I加入低温的溶剂中，搅拌，缓慢滴加溴素，然后升温回流反应，停止反应，冷却，待固体析出后抽滤，用还原性溶液和水洗涤滤饼，纯化，得到式II所示的化合物II；(2)将化合物II加入溶剂中，依次加入化合物III，脱水剂，催化剂，通入氮气，室温搅拌反应，后处理及纯化，得到如式IV所示的化合物IV；其中，各化合物的结构式如下：其中，R1、R2、R3基团是氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基和乙酰氧基中的其中一种。优选的，步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；步骤(1)中所述的还原性溶液为亚硫酸钠溶液、硫代硫酸钠溶液和亚硫酸氢钠溶液中的至少一种；步骤(2)中所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；步骤(2)中所述的脱水剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的至少一种；步骤(2)中所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)中的至少一种。优选的，步骤(1)中所述的溶剂的用量为化合物I摩尔量的1～100倍；步骤(1)中所述的溴素的用量为化合物I摩尔量的3～10倍；步骤(1)中所述的还原性溶液的用量为化合物I摩尔量的3～10倍；步骤(2)中所述的溶剂的用量为化合物II摩尔量的5～100倍；步骤(2)中所述的化合物III的用量为化合物II摩尔量的0.5～3倍；步骤(2)中所述的脱水剂的用量为化合物II摩尔量的1～10倍；步骤(2)中所述的催化剂的用量为化合物II摩尔量的5～20％。优选的，步骤(1)中所述的低温为-10～10℃；步骤(1)中所述的缓慢滴加为每分钟滴加0.02～0.06mol的溴素；步骤(1)中所述的回流反应的时间为1～3h；步骤(1)中所述的回流反应的温度为80～120℃；步骤(2)中所述的室温温度为15～25℃；步骤(2)中所述的搅拌反应的时间为8～15h。优选的，步骤(1)中所述的纯化是：用乙酸乙酯把化合物II溶解，上硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比15:1配比得到的溶剂，得到白色固体，再干燥；步骤(2)中所述后处理及纯化步骤是：用水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，加入无水硫酸钠除去溶剂中的水，减压蒸馏，使用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比25:1配比得到的溶剂，得白色的固体，再干燥。优选的，步骤(1)中所述的用还原性溶液和水洗涤滤饼为还原性溶液和水交替洗涤，分别洗涤两次。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：(1)本专利技术提供的合成方法简单，且产率较高，能够为相关研究提供产量的需求。(2)目前临床上使用单一的抗生素用于治疗糖尿病足耐药菌感染，抗生素的使用容易引起细菌耐药。本专利技术合成的细菌群体感应(Quorumsensing,QS)系统信号分子溴代呋喃酮酯类化合物用于调控细菌行为，联合抗生素使用对细菌感染有很好的抑制作用，能减少抗生素的使用，一定程度上控制了抗生素的滥用。(3)本专利技术的溴代呋喃酮酯类化合物对于铜绿假单胞菌的生物膜均具有抑制效果，具有治疗糖尿病足耐药菌感染的效果，可用于糖尿病足铜绿假单胞菌细菌感染。附图说明图1是本专利技术的溴代呋喃酮酯类化合物的制备路线图。具体实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种溴代呋喃酮酯类化合物，其特征在于：其结构式如下，

【技术特征摘要】
1.一种溴代呋喃酮酯类化合物，其特征在于：其结构式如下，其中，R1、R2、R3均是H、中的任一种。2.根据权利要求1所述的溴代呋喃酮酯类化合物在制备治疗糖尿病足耐药菌感染药物的应用，其特征在于：所述药物包括权利要求1所述的溴代呋喃酮酯类化合物作为活性成分和药学上可接受的辅料。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的耐药菌是铜绿假单胞菌，具体株系为ATCC9027、ATCC27853。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型是口服制剂或局部制剂；所述口服制剂为胶囊剂、片剂或颗粒剂；所述局部制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或皮下注射剂。5.根据权利要求1所述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式I所示的化合物I加入低温的溶剂中，搅拌，缓慢滴加溴素，然后升温回流反应，停止反应，冷却，待固体析出后抽滤，用还原性溶液和水洗涤滤饼，纯化，得到式II所示的化合物II；(2)将化合物II加入溶剂中，依次加入化合物III，脱水剂，催化剂，通入氮气，室温搅拌反应，后处理及纯化，得到如式IV所示的化合物IV；其中，各化合物的结构式如下：其中，R1、R2、R3基团是氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基和乙酰氧基中的其中一种。6.根据权利要求5所述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；步骤(1)中所述的还原性溶液为亚硫酸钠溶液、硫代硫酸钠溶液和亚硫酸氢钠溶液中的至少一种；步骤(2)中所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；步骤(2)中所述的脱水剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的至少一种；步骤(2)中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙平华，范吉林，陈丝雨，黎盛荣，杨晖，王晶，王鹏程，傅裕航，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44