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一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒及其制备方法技术

技术编号:18434480 阅读:33 留言:0更新日期:2018-07-13 23:52
本发明专利技术公开一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,按质量用量计,其处方包括如下用量比的组分:0.24~24份的单环刺螠纤溶酶,30~220份的高分子材料,1~600份的表面活性剂,0.5~5份的抗氧剂,0~250份的磷脂类物质以及0~20份冻干保护剂。本发明专利技术一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒的毒副作用小、稳定性高、体内生物利用度高。本发明专利技术还公开了该单环刺螠纤溶酶口服纳米粒的制备方法,制备得到的单环刺螠纤溶酶口服纳米粒具有良好的包封率和载药量,粒径分布均匀。

Single ring thorn fibrinolytic enzyme oral nanoparticle and preparation method thereof

The present invention discloses a single ring stab fibrinolytic enzyme oral nanoparticle. According to the mass dosage, the prescription comprises the components of the dosage ratio as follows: 0.24 to 24 copies of single ring stab fibrinolytic enzyme, 30~220 copies of polymer materials, 1~600 surface active agents, 0.5 to 5 antioxidants, 0~250 phosphatidic substances and 0~20 freeze-dried parts. Protective agent. The invention has the advantages of little toxic side effect, high stability and high bioavailability in vivo. The invention also discloses the preparation method of the single ring stab fibrinolytic enzyme oral nanoparticle. The prepared single ring stab fibrinolytic enzyme oral nanoparticles have good encapsulation efficiency and drug loading, and the particle size distribution is uniform.

【技术实现步骤摘要】
一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域,具体涉及的是一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒及其制备方法。
技术介绍
溶栓疗法被认为是治疗血栓性疾病最为有效的方法,溶栓药物也早已广泛应用于各种血栓性疾病的治疗。以尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)为代表的临床溶栓剂虽然有效,但存在许多副作用,限制了其在临床的使用。因此,寻找更安全、更有效的溶栓药物,一直是学者们研究的目标。最新研究发现,单环刺螠纤溶酶具有直接溶解血栓和激活纤溶酶原的双重溶栓作用,其主要特点是溶栓效果好,与现有溶栓物质相比,具有纤维蛋白特异性,不易诱发全身性纤维蛋白溶解,但同时也存在半衰期短、体内外易失活等缺点。因此,将单环刺螠纤溶酶制剂化的技术问题是此类药物的稳定性差,容易在胃肠道降解失活,体内生物利用度低。目前,单环刺螠纤溶酶的制剂研究尚处于起步阶段,文献报道的相关制剂多为注射剂,其保存时间短,进入人体内后药物无包载,首过效应显著,选择性差。口服纳米粒作为一种新型药物剂型,近年来被越来越多地应用于蛋白、多肽及基因类药物的包载。通过制备口服纳米载药系统,能提高患者的顺应性,解决许多制剂技术难题,能防止药物被胃肠道的酸和酶破坏,有效提高药物稳定性和生物利用度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,药物的毒副作用小、稳定性高、体内生物利用度高。本专利技术的目的还在于提供一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒的制备方法,制备得到的单环刺螠纤溶酶口服纳米粒具有良好的包封率和载药量,粒径分布均匀。为了达成上述目的,本专利技术的解决方案是:一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,按质量用量计,其处方包括如下用量比的组分:所述高分子材料为天然高分子材料和生物可降解合成高分子材料中的一种或几种的混合,所述天然高分子材料为明胶、壳聚糖、海藻酸盐或者葡聚糖,所述生物可降解合成高分子材料为聚乳酸、聚己内酯酸。所述高分子材料为α-巯基壳聚糖和聚丙烯酸钠-5100的混合物,所述α-巯基壳聚糖与所述聚丙烯酸钠-5100的质量用量比为1:2。所述表面活性剂为烷基聚葡糖苷0810、木质素磺酸钠、(-)-双烷基双磺酸基二苯甲烷中的一种或几种的混合。所述表面活性剂为烷基聚葡糖苷0810和(-)-双烷基双磺酸基二苯甲烷的混合物,所述烷基聚葡糖苷0810与所述(-)-双烷基双磺酸基二苯甲烷的质量用量比为3:1。所述抗氧剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代二丙酸二月桂酯和硫代二丙酸二硬脂醇酯中的一种或几种的混合,所述抗氧剂的质量用量为所述单环刺螠纤溶酶的处方量的15%。所述磷脂类物质为2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯,所述单环刺螠纤溶酶与所述磷脂类物质的质量用量比为6:55,所述磷脂类物质与所述高分子材料的质量比为12:11。所述冻干保护剂为糖类、白蛋白、聚乙二醇和丙二醇嵌段聚醚中的一种或几种的混合,所述冻干保护剂的质量用量为所述单环刺螠纤溶酶的处方量的50%。一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒的制备方法,包括以下步骤:(1)将处方量的高分子材料在25℃水浴条件下溶解于有机溶剂中,恒温磁力搅拌至完全溶解,溶解后所得高分子有机溶液的浓度为2.5mg/mL~20mg/mL;(2)将处方量的单环刺螠纤溶酶溶解于上述所得的高分子有机溶液中,35℃~50℃下恒温水浴60min,所得单环刺螠纤溶酶高分子溶液的浓度为0.5mg/mL~5mg/mL,将单环刺螠纤溶酶高分子溶液作为油相,待用;(3)将处方量的磷脂类物质溶于4%有机溶剂中,然后加入处方量的表面活性剂,用玻璃棒搅拌至完全溶解,于35℃~80℃下恒温水浴60min、55r·min-1下进行减压旋转蒸发除去有机溶剂,将此溶液作为水相,待用;(4)在25℃下,向上述所得水相中加入处方量的抗氧剂,置于37℃恒温水浴振荡器中振摇30min;(5)将油相以0.5mL/min~4mL/min的速度滴加入恒温磁力搅拌的水相中,使得油相与水相的体积比为1:2~1:12,磁力搅拌时,搅拌速度为2000rpm,温度为15℃~80℃,时间为30min;(6)滴加结束后,继续搅拌2h,完全除去有机溶剂,得到纳米粒溶液;(7)将除去有机溶剂的纳米粒溶液放入0.22um透析袋中透析12h,加入处方量的冻干保护剂,冷冻干燥10h,即得所述单环刺螠纤溶酶口服纳米粒。步骤(2)中,恒温水浴的温度优选为50℃;步骤(3)中,恒温水浴的温度优选为80℃;步骤(5)中,将油相优选以4mL/min的速度滴加入恒温磁力搅拌的水相中,油相与水相的体积比优选为1:6,磁力搅拌时,温度优选为35℃。采用上述技术方案后,本专利技术制备得到的单环刺螠纤溶酶口服纳米粒的粒径为100-200nm,包封率为80%以上,载药量在5.30%~19.35%,本专利技术具有以下优点,以高分子材料为载体,磷脂类物质作为磷脂材料,单环刺螠纤溶酶作为模型药物,采用高压乳匀法制备成具有良好生物相容性的纳米粒,可使单环刺螠纤溶酶在胃肠道中不被破坏,能降低其首过效应,减少不良反应,提高了其稳定性;同时添加了表面活性剂的纳米粒可提高药物的脂溶性,使单环刺螠纤溶酶更易透过生物膜进入血脑屏障,有效提高单环刺螠纤溶酶的生物利用度。进一步,本专利技术采用L9(34)正交表进行处方筛选,以颗粒的粒径及包封率作为评价指标,对影响较大的因素进行处方正交实验,主要考察的因素及水平见表1,其中因素A为单环刺螠纤溶酶与磷脂类物质的质量比(m/m);因素B为磷脂类物质与高分子材料的质量比(mg/mg);因素C为高分子材料中α-巯基壳聚糖(α-TCS)和聚丙烯酸钠-5100(MW-5100)的质量比(mg/mg);因素D为表面活性剂中烷基聚葡糖苷0810与(-)-双烷基双磺酸基二苯甲烷的质量比(m/m)。表1正交实验设计的因素与水平设定按表1中的设计的比例,分别制备不同规格的单环刺螠纤溶酶纳米口服粒,具体制备方法如下:先将高分子材料α-巯基壳聚糖和聚丙烯酸钠-5100在25℃条件下溶解于有机溶剂二氯甲烷中,溶解后所得高分子有机溶液的浓度为2.5mg/mL~20mg/mL;将单环刺螠纤溶酶溶解于上述高分子有机溶液中,35℃~50℃恒温水浴60min,所得单环刺螠纤溶酶有机溶液的浓度为0.5mg/mL~5mg/mL,将此溶液作为油相备用;将磷脂类物质2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯溶于4%有机溶剂丙二醇中;加入1.5mL20mg/mL的表面活性剂烷基聚葡糖苷0810、(-)-双烷基双磺酸基二苯甲烷,80℃恒温水浴60min,55r·min-1下进行减压旋转蒸发除去有机溶剂,将此溶液作为水相备用;在25℃下,向上述所得水相中加入抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚,置于37℃恒温水浴振荡器中振摇30min;将油相以4mL/min的速度滴加入磁力恒温搅拌的水相中,油相与水相的体积比为1:6;磁力搅拌时,搅拌速度为2000rpm,温度设定为35℃,时间设定为30min;滴加完后继续搅拌2h以完全除去有机溶剂,得到纳米粒溶液;将除去有机溶剂的纳米粒溶液加入0.22um透析袋中透析过夜12h,加入冻干保护剂丙二醇嵌段聚醚,冷冻干燥,即得单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,实验结果见表2。表2正交设计本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,其特征在于:按质量用量计,其处方包括如下用量比的组分:

【技术特征摘要】
1.一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,其特征在于:按质量用量计,其处方包括如下用量比的组分:2.根据权利要求1所述的一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,其特征在于:所述高分子材料为天然高分子材料和生物可降解合成高分子材料中的一种或几种的混合,所述天然高分子材料为明胶、壳聚糖、海藻酸盐或者葡聚糖,所述生物可降解合成高分子材料为聚乳酸、聚己内酯酸。3.根据权利要求2所述的一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,其特征在于:所述高分子材料为α-巯基壳聚糖和聚丙烯酸钠-5100的混合物,所述α-巯基壳聚糖与所述聚丙烯酸钠-5100的质量用量比为1:2。4.根据权利要求1所述的一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,其特征在于:所述表面活性剂为烷基聚葡糖苷0810、木质素磺酸钠、(-)-双烷基双磺酸基二苯甲烷中的一种或几种的混合。5.根据权利要求4所述的一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,其特征在于:所述表面活性剂为烷基聚葡糖苷0810和(-)-双烷基双磺酸基二苯甲烷的混合物,所述烷基聚葡糖苷0810与所述(-)-双烷基双磺酸基二苯甲烷的质量用量比为3:1。6.根据权利要求1所述的一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,其特征在于:所述抗氧剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代二丙酸二月桂酯和硫代二丙酸二硬脂醇酯中的一种或几种的混合,所述抗氧剂的质量用量为所述单环刺螠纤溶酶的处方量的15%。7.根据权利要求1所述的一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,其特征在于:所述磷脂类物质为2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯,所述单环刺螠纤溶酶与所述磷脂类物质的质量用量比为6:55,所述磷脂类物质与所述高分子材料的质量比为12:11。8.根据权利要求1所述的一种单环刺螠纤溶酶口服纳米粒,其特征在于:所述冻干保护剂为糖类、白蛋白、聚乙二醇和丙二醇嵌段聚醚中的一种或几...

【专利技术属性】
技术研发人员:王立强
申请(专利权)人:华侨大学
类型:发明
国别省市:福建,35

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