一种有机物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种有机物，具有式I结构。本发明专利技术提供的有机物包含具有肿瘤靶向效果的近红外荧光团部分和高效光敏剂部分，二者键合连接。这种有机物可以在肿瘤部位靶向蓄积，并通过近红外活体成像准确检测肿瘤位置，当该有机物到达肿瘤后，键合处被肿瘤细胞中高水平的硫醇分子还原，释放出光敏剂，通过激光照射，释放出活性氧，杀死癌细胞。本发明专利技术提供的有机物同时具有靶向、近红外荧光成像以及光动力治疗效果。实验结果表明，本发明专利技术提供的有机物可对小鼠体内肿瘤进行靶向成像及光动力治疗，是一种集肿瘤成像、诊断、治疗为一体的多功能有机物。本发明专利技术还提供了上述有机物的制备方法及在制备治疗癌症药物中的应用。

An organic matter and its preparation method and Application

The invention provides an organic substance with a I structure. The organic substance provided by the invention comprises a near infrared fluorophore part with a tumor targeting effect and an efficient photosensitizer part, and the two are bonded together. The organic matter can be targeted at the tumor site and accurately detect the tumor location by near infrared imaging. When the organic matter reaches the tumor, the bond is reduced by the high level of mercaptan in the tumor cells, releasing the photosensitizer, releasing the active oxygen by laser irradiation and killing the cancer cells. The organics provided by the invention also have targeted, near infrared fluorescence imaging and photodynamic therapy effect. The experimental results show that the organics provided by the invention can target imaging and photodynamic therapy for tumor in mice. It is a multifunctional organic matter integrating tumor imaging, diagnosis and treatment. The invention also provides the preparation method of the organic matters and the application in preparing the medicine for treating cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种有机物及其制备方法和应用
本专利技术涉及生物医疗
，尤其涉及一种有机物及其制备方法和应用。
技术介绍
荧光光谱法由于其灵敏度高，选择性好，获得的信息直观、准确，能科学表达解释复杂样品的结构、分布、含量及生理功能等诸多问题，在生物分析及造影方面应用广泛。但是许多生物体及组织在可见光的激发下自身会发射荧光，严重干扰生物样品的荧光检测和造影，如血浆中血清蛋白的荧光波长范围为325～350nm，还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶(NADPH)和胆红素的荧光波长范围为430～470nm，使得可见光区荧光分析的灵敏度和准确性受到了很大的影响。研究发现，近红外光谱区的荧光检测比可见光区的荧光检测更加适合生物组织造影分析。活体组织进行光学造影的基础在于光能渗透到组织内部，这种光渗透的深度与光的波长密切相关。采用大于600nm的光时，光渗透组织的深度可达数厘米，可以对一些体积比较大的组织进行造影，从而进行疾病诊断。近红外荧光染料的最大吸收波长和发射波长为600～900nm，可避免背景干扰。因此，近红外荧光检测在生物样品分析中有明显的优越性。现代医学影像技术为现代医学的发展做出了巨大的贡献。MRI、CT、螺旋CT、PET、PET-CT等方法均可获取肿瘤组织多层次的信息。但是，上述成像设备的体积普遍较大，成像需要在特定条件下完成(如MRI需要具有很高的磁场，PET和CT需要具有一定的放射性辐射)，成像时间通常在几分钟到几十分钟的时间。这些复杂的因素决定了上述技术难以实现实时影像成像以引导肿瘤治疗。而近红外光学成像能够实现实时成像，具有成像速度快、灵敏度高、成像设备相对体积较小等优点，在图像引导肿瘤治疗方面的具有广阔应用前景。光动力学治疗涉及两个主要步骤：首先控制光敏剂在肿瘤细胞内形成选择性的内吞和滞留；随后光敏剂被光激发释放出活性氧(ROS)和单线态氧，引导肿瘤细胞凋亡或坏死。目前进入临床或者临床可使用的光敏剂大多为有机卟啉、卟吩、酞菁类衍生物，如Photofrin(血卟啉)、Visudyne(维替泊芬)、Levulan(5-氨基酮戊酸)、Foscan(替莫泊芬，二氢卟吩类光敏剂)、HPPH和ICG等。目前人们对癌症诊断与治疗的期望越来越高，现在的研究多集中在多功能纳米药物体系的开发，纳米药物体系虽然取得了一定的成果，但是在安全可靠和高效低毒方面还存在一定缺陷，限制了其在临床诊断和治疗方面的应用。如量子点治疗采用无机重金属材料，易于在生物活体中富集且难以降解；纳米金/银颗粒对正常细胞活动和体内代谢有很大影响，且颗粒尺寸与形貌受环境影响较大，大幅度降低了其在肿瘤诊疗领域中的应用；纳米碳材料在生物体内分布复杂且难以降解，存在潜在的生物毒性；磁性纳米颗粒如四氧化三铁颗粒尺寸的可控性对于其靶向准确定位及与药物载体结合后的稳定性有很大影响；脂类/聚合物纳米颗粒的尺寸难以控制，在活体中易于代谢降解且肿瘤靶向效果较差；介孔纳米材料的代谢能力较差，且所负载的诊疗药物与介孔材料之间的相互作用机制难以分析，对诊疗过程的影响也尚未得到全面而深入的研究。纳米体系真正应用于临床的诊断和治疗还需进一步研究、验证，纳米体系对人体细胞、组织的相互作用与影响，细胞、组织、脏器层面的机理与机制，纳米体系的生物相容性及其对人体免疫系统的影响以及纳米药物的量化和标准化生产也是不容忽视的问题。因此，发展整合药物靶向运输、活体示踪、药物治疗和愈后监测等功能于一体的靶向诊疗体系受到了极大关注。发展集肿瘤靶向、肿瘤成像、药物肿瘤治疗和愈后监测等功能于一体的多功能有机物有望解决纳米材料所面临的瓶颈。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种有机物及其应用，本专利技术提供的有机物为一种集肿瘤成像、诊断、治疗为一体的多功能有机物。本专利技术提供了一种有机物，具有式I结构：式I中，W选自-CH2-、-O-、-S-、-Se-或-NH-；Y选自卤素离子、BF4-或金属阳离子；Z选自-S-或-Se-；R'选自C1-12的亚烷基；R1和R2独立地选自H、C1-10的烷基、-COOH或-HSO3；R3和R4独立地选自H、C1-18烷基或苄基；R5～R15独立地选自H、苯基、C1-18烷基、卤素取代的C1-18烷基、C1-18烯烃基、卤素原子或苄基；n为1～5。优选的，所述W为-NH-；R'选自C1-12的亚烷基；Z为-S-。优选的，所述R'选自C1-5的亚烷基。优选的，所述R1和R2独立地选自C1-5的烷基。优选的，所述R3和R4为H。优选的，所述R5、R6、R8、R9、R11、R12、R14和R15为H。优选的，所述R7、R10和R13为苯基。优选的，所述W为-NH-；Y为Cl-、Br-或I-；Z为-S-；R1和R2独立地选自C1-3的烷基；R3和R4为H；R5～R15独立地选自H或苯基。优选的，所述有机物具有式II结构：本专利技术提供了一种上述技术方案所述的化合物的制备方法，包括：将式A结构化合物和式B结构化合物进行反应，得到式I结构化合物：其中，R5～R15独立地选自H、苯基、C1-18烷基、卤素取代的C1-18烷基、C1-18烯烃基、卤素原子或苄基；W选自-CH2-、-O-、-S-、-Se-或-NH-；Y选自卤素离子、BF4-或金属阳离子；Z选自-S-或-Se-；R'选自C1-12的亚烷基；R1和R2独立地选自H、C1-10的烷基、-COOH或-HSO3；R3和R4独立地选自H、C1-18烷基或苄基；n为1～5。优选的，所述式B结构的化合物的制备方法为：将式C结构的化合物和式D结构的化合物进行反应，得到式B结构的化合物；式C中，R1和R2独立地选自H、C1-10的烷基、-COOH或-HSO3；R3和R4独立地选自H、C1-18烷基或苄基；n为1～5；Y选自卤素离子、BF4-或金属阳离子；式D中，R'选自C1-12的亚烷基；Z选自-S-或-Se-；W选自-CH2-、-O-、-S-、-Se-或-NH-。优选的，所述化合物的制备方法为：将式1结构化合物和式2结构化合物进行反应，得到式II结构化合物；优选的，所述反应在活化剂的存在下进行。优选的，所述活化剂选自二环己基碳二亚胺、N,N-二甲基-4-吡啶胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)中的一种或几种。本专利技术提供了上述有机物或采用上述方法制备得到的有机物在制备治疗癌症药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术提供的有机物包含具有肿瘤靶向效果的近红外荧光团部分和高效光敏剂部分，二者键合连接。这种有机物可以在肿瘤部位靶向蓄积，并通过近红外活体成像准确检测肿瘤位置，当该有机物到达肿瘤后，键合处被肿瘤细胞中高水平的硫醇分子还原，释放出光敏剂，通过激光照射，释放出活性氧，杀死癌细胞。本专利技术提供的有机物同时具有靶向、近红外荧光成像以及光动力治疗效果。实验结果表明，本专利技术提供的有机物可对小鼠体内肿瘤进行靶向成像及光动力治疗，是一种集肿瘤成像、诊断、治疗为一体的多功能有机物。此外，本专利技术提供的有机物为有机小分子，易于合成、结构明确、构造稳定、控制简单。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种有机物，具有式I结构：

【技术特征摘要】
1.一种有机物，具有式I结构：式I中，W选自-CH2-、-O-、-S-、-Se-或-NH-；Y选自卤素离子、BF4-或金属阳离子；Z选自-S-或-Se-；R'选自C1-12的亚烷基；R1和R2独立地选自H、C1-10的烷基、-COOH或-HSO3；R3和R4独立地选自H、C1-18烷基或苄基；R5～R15独立地选自H、苯基、C1-18烷基、卤素取代的C1-18烷基、C1-18烯烃基、卤素原子或苄基；n为1～5。2.根据权利要求1所述的有机物，其特征在于，所述W为-NH-；R'选自C1-12的亚烷基；Z为-S-。3.根据权利要求2所述的有机物，其特征在于，所述R'选自C1-5的亚烷基。4.根据权利要求1所述的有机物，其特征在于，所述R1和R2独立地选自C1-5的烷基。5.根据权利要求1所述的有机物，其特征在于，所述R3和R4为H。6.根据权利要求1所述的有机物，其特征在于，所述R5、R6、R8、R9、R11、R12、R14和R15为H。7.根据权利要求1所述的有机物，其特征在于，所述R7、R10和R13为苯基。8.根据权利要求1所述的有机物，其特征在于，所述W为-NH-；Y为Cl-、Br-或I-；Z为-S-；R1和R2独立地选自C1-3的烷基；R3和R4为H；R5～R15独立地选自H或苯基。9.根据权利要求8所述的有机物，其特征在于，所述有机物具有式II结构：10.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，包括：将式A结构化合物和式B结构化合物进行反应，得到式I结构化合物：其中，R5～R15独立地选自H、苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡林涛，孟晓青，龚萍，张佳丽，孙枝红，李三朋，邓冠军，周理华，李文军，吴亚运，郑明彬，陈驰，
申请(专利权)人：中国科学院深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44