一种马来酸茚达特罗的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体而言涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法。该制备方法步骤简短、操作简单、安全环保，无需碱溶液的加入，加热反应即可得到步骤1)耦合的产物，且产生的区域异构体和二聚体等副产物少，收率较高，达到93％，HPLC纯度大于97.8％，后处理简单、有利于实现工业化生产，最终得到光学纯度较高的马来酸茚达特罗。

A preparation method of Datlow maleate

The invention belongs to the field of drug synthesis, in particular to a preparation method of Datlow maleic acid. The preparation method is short, easy to operate, safe and environmental protection, without the addition of alkali solution, the heating reaction can get the product of 1) coupling, and the production of regional isomers and two polymer and other by-products are less, the yield is higher, the purity of HPLC is more than 97.8%, the latter is simple and is beneficial to the industrialization production. Finally, the higher purity of the maleate maleate was obtained.

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸茚达特罗的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体而言涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法。
技术介绍
马来酸茚达特罗(IndacaterolMaleate)是一种新型的长效β2-肾上腺素受体激动剂(LABA)，吸入后在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用并增加对心脏部位β2-肾上腺素受体的选择性。该产品是由瑞士诺华公司开发的一种支气管扩张药物，于2011年7月1日获美国FDA批准上市，商品名为Arcapta，适用于患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的成人患者。作为全新一代LABA，该药具有每日一次、5分钟内快速起效的显著优点，适用于具有气流阻塞的COPD成年患者稳定期的维持治疗。马来酸茚达特罗的化学名称是5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-喹啉-2(1H)-酮马来酸盐，其结构式如式I所示：现有技术中公开了多种茚达特罗的合成方法。如WO200476422、WO2005123684、US6878721、US2011118469等报道的方法中，均以化合物(R)-5-环氧乙烷基-8-苄氧基-喹啉-2(1H)-酮与5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺缩合得到中间体(路线1)，再经过脱苄成盐制得马来酸茚达特罗。上述合成方法会生成较多的二取代物和位置异构体杂质，约占20％。WO2013132514报道了如路线2所示的合成方法，步骤1在有机溶剂(DMSO)和碱(三乙胺、K2CO3、NaI等)存在的条件下发生耦合反应，其中当采用三乙胺和NaI混合碱时，产率为76％；当采用K2CO3和NaI混合碱时，产率为82％；当碱选择为NaI时，产率为84％。
技术实现思路
本申请一方面提供了一种式II化合物或其酸加成盐的制备方法，包括：在醇和/或醚溶剂的存在下，式IIB化合物或其酸加成盐和式IIA化合物反应，得到式II化合物或其酸加成盐，其中反应温度为60℃～130℃。其中，R为H或羟基保护基，羟基保护基的实例包括但不限于为硅基、烷基、芳基、烷氧基、链烯基、芳烷基、卤代烷基和苄基；在一些实施方案中，R为苄基。X为离去基团，包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴、氯和碘；在一些实施方案中，X为溴。醇溶剂包括C1-6烷基醇，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇中的一种或几种的混合物，在一些实施方案中，所述的醇为正丁醇；所述的醚溶剂包括但不限于二甲醚、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物。在一些实施方案中，反应温度为80℃～110℃，在一些实施方案中，反应温度为90℃～115℃，在一些实施方案中，反应温度为100℃～110℃。本申请第二方面，提供了一种茚达特罗(式IV化合物)或其盐的制备方法，包括以下步骤：1)在醇溶剂和/或醚溶剂存在下，式IIB化合物或其酸加成盐和式IIA化合物反应，得到式II化合物或其酸加成盐，其中反应温度为60℃～130℃；2)式II化合物或其盐在还原剂存在下反应，得到式III或其盐；3)可选地，脱除式III化合物或其盐的保护基，得到式IV化合物或其盐；4)可选地，式IV化合物在溶剂存在下用酸处理，得到式V化合物，其中HA为酸。其中，R为H或羟基保护基，羟基保护基的实例包括但不限于为硅基、烷基、芳基、烷氧基、链烯基、芳烷基、卤代烷基和苄基；在一些实施方案中，R为苄基。X为离去基团，包括但不限于tosylate、mesylate、溴、氯和碘；在一些实施方案中，X为溴。步骤1)中，醇溶剂包括C1-6烷基醇，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇中的一种或几种的混合物，在一些实施方案中，所述的醇为正丁醇；所述的醚溶剂包括但不限于二甲醚、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物。在一些实施方案中，步骤1)的反应温度为80℃～110℃，在一些实施方案中，反应温度为90℃～115℃，在一些实施方案中，反应温度为100℃～110℃。其中，步骤2)可在下述溶剂中的一种或几种的混合物的存在下进行反应，所述溶剂包括但不限于醚类溶剂(如四氢呋喃、二异丙基醚、2-甲氧基乙基醚、甲基叔丁基醚和1,4-二噁烷)、乙酸C1-C6烷基酯(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯)、烷基胺(如C1-C6烷基胺)、C1-C6烷基醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和戊醇)、C6-C12脂肪烃(例如异辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺)、芳烃(如甲苯和苯)、氯代溶剂(如二氯甲烷)。在一些实施方案中，所述溶剂为醚类溶剂，如四氢呋喃、甲基叔丁基醚；在一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃。步骤2)中所述的还原剂包括不对称还原剂，在一些实施方案中，在手性催化剂和还原剂的存在下进行不对称还原，其中手性催化剂包括手性恶唑硼烷，例如CBS催化剂，包括甲基CBS和苯基CBS，在一些实施方案中，手性催化剂为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和(R)-2-苯基-CBS-恶唑硼烷，最优选为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷；还原剂可为硼烷试剂，包括但不限于硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-DMS复合物、硼烷-N,N-二乙基苯胺复合物或硼烷-二甲硫复合物，在一些实施方案中，还原剂为硼烷-四氢呋喃复合物。在一些实施方案中，步骤2)在氮气保护，0～5℃下反应。步骤2)的还原反应也可在DIP-Cl、二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠、四氢铝锂等的存在下反应。其中，步骤3)中可按照本领域公知的方法脱除保护基。在一些实施方案中，在催化剂的存在下通过催化氢化除去苄基。其中，催化氢化所用的催化剂包括钯、氢氧化钯、在活性炭上的钯，在氧化铝上的钯，在炭粉上的钯、铂，在活性炭上的铂和Raney镍以及它们的混合物；最优选地，催化剂为在活性炭上的钯。其中，步骤4)中所述的酸HA包括但不限于无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸)和有机酸(例如马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、水杨酸、乙酰水杨酸)，所述的溶剂包括但不限于C1-C6烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和戊醇，在一些实施方案中，所述溶剂为甲醇。在一些实施方案中，使用过量的酸，例如1～2当量的酸。在一些实施方案中，反应温度选自50～70℃，优选为55～65℃。在一些实施方案中，本申请提供了一种式II-1化合物的制备方法，包括：在醇和/或醚溶剂的存在下，式IIB-1化合物和式IIA化合物反应，得到式II-1化合物，其中反应温度为60℃～130℃。其中，醇溶剂包括C1-6烷基醇，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇中的一种或几种的混合物，在一些实施方案中，所述的醇为正丁醇；所述的醚溶剂包括但不限于二甲醚、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物。在一些实施方案中，反应温度为80℃～110℃，在一些实施方案中，反应温度为90℃～115℃，在一些实施方案中，反应温度为100℃～110℃。在一些实施方案中，本申请提供了一种茚达特罗(式IV化合物)或其盐的制备方法，包括以下步骤：1)在醇溶剂和/或醚溶剂存在下，式IIB-1化合物和式IIA化合物反应，得到式II-1化合物，其中反应温度为60℃～130℃；2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式II化合物或其酸加成盐的制备方法，包括：在醇和/或醚溶剂的存在下，式IIB化合物或其酸加成盐和式IIA化合物反应，得到式II化合物或其酸加成盐，其中反应温度为60℃～130℃；

【技术特征摘要】
1.一种式II化合物或其酸加成盐的制备方法，包括：在醇和/或醚溶剂的存在下，式IIB化合物或其酸加成盐和式IIA化合物反应，得到式II化合物或其酸加成盐，其中反应温度为60℃～130℃；其中，R为H或羟基保护基；X为离去基团。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中R为苄基；X为溴。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇中的一种或几种的混合物，优选为正丁醇。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中所述的反应温度80℃～110℃，优选为90℃～115℃，最优选为100℃～110℃。5.一种式IV化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：1)在醇溶剂和/或醚溶剂存在下，式IIB化合物或其酸加成盐和式IIA化合物反应，得到式II化合物或其酸加成盐，其中反应温度为60℃～130℃；2)式II化合物或其盐在还原剂存在下反应，得到式III或其盐；3)可选地，脱除式III化合物或其盐的保护基，得到式IV化合物或其盐；4)可选地，式IV化合物在溶剂存在下用酸处理，得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小宁，刘飞，邹云飞，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32