用于提高核磁共振检测精确度的造影剂、制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种用于提高核磁共振检测精确度的造影剂，所述造影剂包括含有铁、镝的纳米颗粒。本发明专利技术还提供了制备所述造影剂的方法及应用。本发明专利技术满足磁共振成像造影剂的基本要求，高弛豫性能、在动物体内低毒、稳定好、选择性分布、水溶性好、检查后易排出体外，有望应用于及时、明确、可靠的诊断。

Contrast agent, preparation method and application for improving the accuracy of nuclear magnetic resonance detection

The invention provides a contrast agent for improving the accuracy of nuclear magnetic resonance detection, which comprises nanoparticles containing iron and dysprosium. The invention also provides a method for preparing the contrast agent and its application. The invention meets the basic requirements of magnetic resonance imaging contrast agent. It has high relaxation performance, low toxicity in the animal, good stability, selective distribution, good water solubility and easy discharge after examination. It is expected to be applied to timely, clear and reliable diagnosis.

【技术实现步骤摘要】
用于提高核磁共振检测精确度的造影剂、制备方法及应用
本专利技术属于核磁共振成像造影剂材料领域，具体涉及一种用于提高核磁共振检测精确度的造影剂、制备方法及应用。
技术介绍
肝脏B超、螺旋CT、彩色多普勒诊断可发现肝纤维化的某些征象，如肝脏轮廓不规则或呈结节状、肝实质信号强弱的改变、不规则或呈结节状、脾脏厚度增加、门静脉及脾静脉增宽等，但这些影像学诊断目前还尚不能对肝纤维化及纤维化程度做出明确诊断，因此在临床上作为肝纤维化的辅助诊断指标。核磁共振技术（MR）在诊断肝纤维化方面有很多优势，包括无辐射、无创伤、全视图评估、实时成像等。根据肝脏轮廓异常和患者门脉高压医生也可以通过超声波或CT诊断肝纤维化，但这些技术无法区分早晚期肝纤维化。另外，超声诊断主要依靠操作者的主观判断，CT则存在辐射危害。核磁技术是可以合理检测肝纤维化阶段程度的非侵入性技术。因此我们尝试使用MR方法研究肝纤维化。现有的MR方法检测肝纤维化进程有必要进一步提高精确度。例如，非对比核磁共振技术中的弥散成像，容易受肝脏上的铁沉淀干扰，无法精确检测肝纤维化程度。尽管对比增强MR可以更好地评估肝纤维化，传统的对比试剂在实际应用中也受到许多限制。例如，钆(Gd)的对比试剂(T1信号)Gd-EOB-DTPA和Gd-DTPA-BMA容易受到治疗药物的影响，治疗药物通过抑制肝细胞影响对比试剂的吸收。传统铁NPs(T2信号)只能区分肝纤维化和正常肝组织，不能精确进行肝纤维化分期。因此，性能好的对比试剂对于提高磁共振成像的质量是必要的。
技术实现思路
研究显示双重对比试剂比T1或T2单独成像试剂有更多的优点，如在T1和T2图像之间没有穿透深度的差异、不同的成像设备间移动样品时没有不匹配的问题。因此，本专利技术的目的在于克服现有技术中的上述缺陷，提供一种用于提高核磁共振检测精确度的造影剂、制备方法及应用。为实现上述目的，本专利技术的第一方面提供了一种用于提高核磁共振检测精确度的造影剂，所述造影剂包括含有铁、镝元素的纳米颗粒，所述纳米颗粒优选使用聚丙烯酸对其进行修饰。根据本专利技术第一方面的造影剂，其中所述造影剂中铁、镝元素的质量比为2：1~1：3，优选为1：1~1：1.75。根据本专利技术第一方面的造影剂，其中，所述纳米颗粒的粒径为3nm-18nm；优选地，所述造影剂的粒径为3.5nm-10nm；最优选地，所述造影剂的粒径为4nm。本专利技术的第二方面提供了一种制备造影剂的方法，所述方法依次包括以下步骤：混合1-十八烯和油酰胺得到混合溶液；在上述混合溶液中，加入油酸铁和油酸镝使其分解反应。根据本专利技术第二方面的方法，其中，所述反应的温度为180-350℃；优选地，所述温度为250-350℃；最优选为300℃。根据本专利技术第二方面的方法，其中，所述1-十八烯和油酰胺的摩尔比为11：1~14:1，优选为12:1~13.5:1。根据本专利技术第二方面的方法，其中，所述油酸铁中铁元素和油酸镝中镝元素的质量比为2：1~1：3，优选为1：1~1：1.75。根据本专利技术第二方面的方法，其中，使用聚丙烯酸修饰油酸铁和油酸镝分解反应得到的造影剂。本专利技术的第三方面提供了一种T1-T2双核磁共振成像的方法，所述方法使用根据前述的造影剂和/或根据前述方法制备的造影剂。本专利技术的第四方面提供了前述的造影剂和/或前述方法制备的造影剂在制备核磁共振成像产品中的应用。现结合本专利技术的构思，对本专利技术具体技术方案进一步阐述如下：肝脏超声、CT是诊断肝纤维化的重要辅助手段，但无法区分肝纤维化程度。MR在诊断肝纤维化方面有更多优势，包括无辐射、无创伤、全视图评估、实时成像等。然而现有的MR方法检测肝纤维化及纤维化分期需要进一步提高精确度。本专利技术提供了一种T1-T2双重信号对比试剂以提高MR对肝纤维化的诊断。本专利技术选择铁纳米颗粒作为MRI的对比试剂检测肝纤维化。铁在活器官中分布丰富，并且具有很好的生物相容性。铁纳米颗粒表现出强烈的T2信号，而T1信号很弱。本专利技术通过降低纳米颗粒的尺寸增加铁的T1信号。粒径小于5nm的铁纳米颗粒会减少体积磁各向异性，导致在纳米颗粒表面的旋转障碍，从而极大地限制了铁纳米颗粒磁性运动，产生强烈的T1信号。另外在铁纳米颗粒中还添加了Dy以提高磁共振成像分辨率。通常情况下，单纯铁纳米颗粒仅限于用在低场磁共振扫描器(3.0T以下)，添加Dy的铁纳米颗粒可用于超高场磁共振扫描器(9.4T以上)，因为Dy具有高磁矩(10.6μB)和短电子弛豫时间的特点。磁场越高，核磁共振分辨率越好。图像分辨率高对诊断精确肝纤维化的阶段是至关重要的。因此通过核磁共振诊断肝纤维化，Fe-Dy纳米颗粒是一个有效的候选对比试剂。本专利技术的技术方案具有但不限于以下有益效果：通过增加油酸铁和油酸镝的比例，获得不同大小的Fe-DyNPs。Fe-DyNPs进一步用聚丙烯酸(PAA)进行修饰提高了水溶解性、稳定性和生物相容性。4nm大小的Fe-DyNPs产生的T1信号最强，在体外有类似马根维显的的T1信号，比商品化Fe-NPs表现更强的T2信号，体内实验显示Fe-DyNPs比马根维显的和商品化Fe-NPs表现更强的信号和更好的稳定性。造影剂是磁共振影像对比度的临床诊断试剂，在目前的临床磁共振成像中，超过30~40％的诊断需要使用造影剂，它本身并不产生信号，但能通过改变体内局部组织中水质子的弛豫速率而提高正常与患病部位的成像对比度或显示体内器官的功能状态和血液流动，有助于早期发现病变、区别肿瘤和水肿等。本专利技术满足磁共振成像造影剂的基本要求，高弛豫性能、在动物体内低毒、稳定好、选择性分布、水溶性好、检查后易排出体外，有望应用于及时、明确、可靠的诊断，有的放矢地使用治疗药物，从而在保证患者利益的前提下，最大限度地节约医疗支出。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中：图1示出了Fe-DyNPs制备过程示意图；图2示出了不同粒径Fe-DyNPs的T1和T2信号强度对比示意图；图3示出了4nmFe-DyNPs、FDA批准的马根维显和商品化Fe-NPs(T2对比试剂)的T1和T2信号图；图4示出了4nmFe-DyNPs、FDA批准的马根维显和商品化Fe-NPs的T1和T2信号强度随时间变化的对比示意图；图5示出了FDA批准的马根维显、商业FeNPs和非对比MR试剂在检测肝纤维化进程方面无显著优势的示意图，其中，图5A示出了马根维显检测肝纤维化进程的AUC分析图，图5B示出了商业FeNPs检测肝纤维化进程的AUC分析图，图5C示出了非对比MR试剂检测肝纤维化进程的T1信号AUC分析图，图5D示出了非对比MR试剂检测肝纤维化进程的T2信号AUC分析图。具体实施方式下面通过具体的实施例进一步说明本专利技术，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本专利技术。本部分对本专利技术试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本专利技术目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本专利技术仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本专利技术所用材料和操作方法是本领域公知的。以下实施例中使用的试剂、材料及仪器如下：1-十八烯、油酸、油胺、铁、镝、酒精、环己烷、二甲基甲酰胺、NOBF本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于提高核磁共振检测精确度的造影剂，其特征在于，所述造影剂包括含有铁、镝元素的纳米颗粒，所述纳米颗粒优选使用聚丙烯酸对其进行修饰。

【技术特征摘要】
1.一种用于提高核磁共振检测精确度的造影剂，其特征在于，所述造影剂包括含有铁、镝元素的纳米颗粒，所述纳米颗粒优选使用聚丙烯酸对其进行修饰。2.根据权利要求1所述的造影剂，其特征在于，所述造影剂中铁、镝元素的质量比为2：1~1：3，优选为1：1~1：1.75。3.根据权利要求1或2所述的造影剂，其特征在于，所述纳米颗粒的粒径为3nm-18nm；优选地，所述造影剂的粒径为3.5nm-10nm；最优选地，所述造影剂的粒径为4nm。4.一种制备造影剂的方法，其特征在于，所述方法依次包括以下步骤：混合1-十八烯和油酰胺得到混合溶液；在上述混合溶液中，加入油酸铁和油酸镝使其分解反应。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为180-350℃；优选地，所述温度为250...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋兴宇，刘野，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京,11