B7-H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途技术方案

本发明专利技术公开了B7‑H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途。所述药物可以为注射剂型或口服射剂型，包括注射液、冻干粉、片剂、胶囊、颗粒和口服液等。本发明专利技术提供的含B7‑H4融合蛋白的药物可有效降低系统性红斑狼疮患者外周血中的双链DNA抗体水平，改善患者淋巴组织的炎症状态，抑制患者体内的炎症反应，同时改善患者肾脏炎症性病理变化、蛋白沉积和补体沉积情况，可有效治疗系统性红斑狼疮。

Use of B7-H4 fusion protein in the preparation of drugs for systemic lupus erythematosus

The invention discloses the use of B7 H4 fusion protein in the preparation of drugs for treating systemic lupus erythematosus. The medicine can be used as injection or oral dosage forms, including injection, lyophilized powder, tablet, capsule, granule and oral liquid. The drug provided by this invention can effectively reduce the level of double chain DNA antibody in peripheral blood of patients with systemic lupus erythematosus, improve the inflammatory state of the lymphoid tissue, inhibit the inflammatory reaction in the patient's body, and improve the inflammatory pathological changes of the kidney, protein deposition and complement deposition in the kidney of the patients, and can be used to improve the patient's renal inflammatory pathological changes, protein deposition and complement deposition in the patients with systemic lupus erythematosus. Effective treatment of systemic lupus erythematosus.

【技术实现步骤摘要】
B7-H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及B7-H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途。
技术介绍
系统性红斑狼疮是一种常见的以多系统的器官组织慢性炎症性损害为特征的自身免疫病，其病因和发病机制尚不完全清晰，目前认为可能由遗传，炎症，激素和环境等因素综合作用，引起机体免疫稳态失衡，调节紊乱，抗原抗体复合物，补体复合物沉积血管引起免疫反应以及血栓形成最终导致局部或全身组织器官损害。一般来说，系统性红斑狼疮患者的死亡原因主要为器官衰竭与严重感染，器官衰竭中以狼疮性肾炎导致的肾衰竭多见，其中狼疮性肾炎的发病率占系统性红斑狼疮患者的50％-80％，而且肾炎年轻患者的死亡率比年长者要高。系统性红斑狼疮广泛分布于世界各地，全世界系统性红斑狼疮患病率约为1.7/万-4.8/万，国内患病率约为4.4/万。系统性红斑狼疮是个多基因疾病，系多个基因在某种条件下(环境)相互作用而打破了机体正常免疫耐受性而发生疾病。基因与系统性红斑狼疮疾病临床亚型及患者体内自身抗体有一定相关性，系统性红斑狼疮是一个异质性疾病，包括了大量重叠的自身免疫病。目前系统性红斑狼疮患者的一般治疗包括注意饮食，锻炼，疾病缓解一年以上考虑妊娠以及尽量避免暴露在强烈的阳光下。除此之外，还有药物治疗，糖皮质激素和免疫抑制剂是系统性红斑狼疮的主力药，最常用的激素是口服泼尼松或甲泼尼龙，只有鞘内注射时使用地塞米松，能抑制几乎所有细胞因子的合成从而发挥免疫抑制作用，但是长期使用激素可产生许多副作用特别如高血压，糖尿病，消化性溃疡，感染，骨质疏松，向心性肥胖，股骨头无菌性坏死等等，故需要密切监测及十分合理的利用糖皮质激素的治疗。常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺，环孢素，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，使用免疫抑制剂可以更好地控制系统性红斑狼疮患者的疾病活动性，减少疾病爆发，狼疮性肾炎患者用激素联合免疫抑制剂治疗会显著减少系统性红斑狼疮患者肾衰竭的发生率。这些免疫抑制剂可抑制免疫细胞的分裂增殖，抑制其功能，从而发挥强有力的免疫抑制作用，非特异性地杀伤致敏性淋巴细胞，但是免疫抑制剂的副作用很大，包括胃肠道反应，脱发，肝损害，血白细胞减少等等。虽然糖皮质激素和能免疫抑制剂可有效缓解系统性红斑狼疮病情，但是患者仍被疾病的药物的毒副作用、高复发率和高死亡率而广受困扰，探求新的治疗方法对系统性红斑狼疮患者迫在眉睫。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供B7-H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途。优选地，所述药物为注射剂型。优选地，所述药物为口服剂型。优选地，所述药物为注射液或冻干粉。优选地，所述药物为片剂、胶囊、颗粒或口服液。本专利技术的另一目的，在于提供一种治疗系统性红斑狼疮的药物。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种治疗系统性红斑狼疮的药物，所述药物包含B7-H4融合蛋白。优选地，所述药物为注射剂型。优选地，所述药物为口服剂型。优选地，所述药物为注射液或冻干粉。优选地，所述药物为片剂、胶囊、颗粒或口服液。优选地，所述药物可通过静脉注射或腹腔注射的方式给药。在T淋巴细胞活化的双信号中，第二信号的免疫共刺激分子起着重要的作用，B7家族为典型的共刺激分子，其家族成员结构相似，均可以在免疫过程中作为淋巴细胞活化的共刺激分子，发挥T淋巴细胞反应中第二信号的作用。B7-H4分子是B7家族成员之一，其在正常组织中几乎不表达，也几乎不表达于正常条件下的任何免疫细胞。本申请专利技术人发现，B7-H4融合蛋白可有效治疗系统性红斑狼疮。本专利技术所述B7-H4融合蛋白是指B7-H4-Ig。相对于现有技术，本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术提供了一种治疗系统性红斑狼疮的新药物，为系统性红斑狼疮患者提供了新的选择；(2)与糖皮质激素和能免疫抑制剂相比，本专利技术含B7-H4融合蛋白的药物毒副作用低；(3)本专利技术提供的药物可有效降低系统性红斑狼疮患者外周血中的双链DNA抗体水平，改善患者淋巴组织的炎症状态，抑制患者体内的炎症反应，同时改善患者肾脏炎症性病理变化、蛋白沉积和补体沉积情况。附图说明图1为小鼠尾静脉注射B7-H4-Ig质粒和Flag质粒后，血清中B7-H4融合蛋白的表达水平。图2为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠体内抗双链DNA抗体的水平。图3为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠脾脏和淋巴结的肿大水平。图4为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠脾脏和淋巴结的重量图。图5为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠外周血中促炎性各类细胞亚型比例和抑炎细胞比例的变化图。图6为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠肾脏组织病理图。图7为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠肾脏组织病理图免疫球蛋白沉积图。图8为在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白后，小鼠肾脏组织病理图补体沉积图。具体实施方式为更好的说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1本专利技术含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为注射液，所述注射液的溶剂为生理盐水，通过静脉注射的方式给药。实施例2本专利技术含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为冻干粉，由本领域常规技术制备而成。实施例3本专利技术含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为片剂，包含B7-H4蛋白和本领域可接受的制备片剂的辅料，通过本领域常规技术制备而成。实施例4本专利技术含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为胶囊，包含B7-H4蛋白和本领域可接受的制备胶囊的辅料，通过本领域常规技术制备而成。实施例5本专利技术含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为颗粒，包含B7-H4蛋白和本领域可接受的制备颗粒药的辅料，通过本领域常规技术制备而成。实施例5本专利技术含B7-H4融合蛋白的药物的一种实施例，所述药物为口服液，包含B7-H4蛋白和本领域可接受的制备口服液的辅料，通过本领域常规技术制备而成。实施例6本实施例研究B7-H4融合蛋白对抗双链DNA抗体水平的影响。本实施例在系统性红斑狼疮模型小鼠体内表达B7-H4融合蛋白，通过检测小鼠体内抗双链DNA抗体的水平来评价B7-H4融合蛋白对系统性红斑狼疮的治疗作用。一、实验方法1、小鼠体内表达B7-H4融合蛋白的方法(1)取10只6-8周龄雌性C57BL/6小鼠，分为实验组和对照组，其中，实验组注射B7-H4-IgV质粒，可在小鼠体内表达B7-H4融合蛋白；对照组注射Flag质粒，不会在小鼠体内表达B7-H4融合蛋白。(2)分别取20ugB7-H4-IgV质粒和Flag质粒，溶于2mlPBS中，经尾静脉10秒内将2ml质粒溶液分别注射入实验组和对照组小鼠体内，小鼠存活率100％。(3)对小鼠进行定时眼眶采血，分离血清，ELISA法检测血清中B7-H4-Ig融合蛋白的水平，具体步骤如下：1)扣板，5ug/ml抗B7-H4抗体M4.2，100ul/孔；2)用锡纸膜包住，4℃过夜；3)洗板机洗四遍；4)200ul阻断液/孔(含10％FBS的PBS)；5)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.B7‑H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.B7-H4融合蛋白在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为注射剂型。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为口服剂型。4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物为注射液或冻干粉。5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊、颗粒或口服液。6.一种治...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖泽秀，郑颂国，黄峰，
申请(专利权)人：中山大学附属第三医院中山大学肝脏病医院，
类型：发明
国别省市：广东,44