一种巯基化羟乙基淀粉及其修饰的纳米材料和制备方法技术

本发明专利技术提供一种巯基化羟乙基淀粉及其修饰的纳米材料和制备方法，该巯基化羟乙基淀粉中，巯基的摩尔取代度为0.05～0.2；其制备方法包括：步骤S1、将羟乙基淀粉在碱性条件下羧基化得到羧甲基羟乙基淀粉；步骤S2、羧甲基羟乙基淀粉与2‑(吡啶二硫)‑乙胺盐酸盐反应得到羟乙基淀粉‑2‑(吡啶二硫)；步骤S3、羟乙基淀粉‑2‑(吡啶二硫)巯基化得到巯基化羟乙基淀粉；本发明专利技术的巯基化羟乙基淀粉，其具有高反应活性以及良好的水溶性，且制备方法简单，经其修饰得到的纳米材料生物降解性好。

【技术实现步骤摘要】
一种巯基化羟乙基淀粉及其修饰的纳米材料和制备方法
本专利技术涉及活性淀粉及纳米材料，更具体地，涉及一种巯基化羟乙基淀粉及其修饰的纳米材料和制备方法。
技术介绍
近些年来，随着纳米技术的蓬勃发展，一系列纳米药物载体材料被应用到抗肿瘤药物的研究中。这些材料可以增强药物在肿瘤部位的渗透以及滞留、延长药物在体内的循环时间和降低化疗药物的毒副作用。但是许多纳米药物载体在实际应用往往很难收获以上提到的优良效果，其中一个重要原因就是人体复杂的生理环境会限制纳米材料发挥正常的作用。纳米药物载体在进入体内后会面临许多的生物屏障，包括血浆蛋白的非特异性吸附以及巨噬细胞的吞噬等。为了克服这些生物屏障，必须要对纳米药物载体进行改性。目前，对纳米药物载体改性的方法中，最常用的一种方法就是使用表面修饰剂对纳米药物载体进行改性，即通过一些大分子材料对纳米药物载体表面进行适当修饰，增强载体表面的空间位阻，最终稳定纳米药物载体。聚乙二醇(PEG)是由环氧乙烷在一定条件下聚合而成的一类高分子材料，是最常用的表面修饰高分子，具有结构简单、分子量可调、反应活性强、水溶性好、生物相容性好等特点。PEG也是美国食品药品监督管理局(FDA)批准能用于体内的少数人工合成高分子聚合物之一。目前，在药剂学研究中，PEG的一个重要应用就是对蛋白质、多肽或者纳米药物载体进行修饰(PascalBailon,CheeYoubWon.PEG-modifiedbiopharmaceuticals[J].Expertopinionondrugdelivery,2009,6(1):1)。PEG修饰后，药物载体的稳定性提高，免疫原性降低，体内循环时间延长。但是PEG也存着一些缺陷。首先，作为一种人工合成的聚合物，PEG不能在体内降解，因此长期或者大量使用可能会产生毒副作用。其次，PEG的可修饰位点少，这不利于其偶联一些药物分子以及靶向配体。最后，PEG的长期使用会带来严重的免疫毒性。考虑到目前PEG存在的诸多不足，寻找一种更加优良的修饰剂就成为了一件非常重要的事。
技术实现思路
本专利技术提供一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的巯基化羟乙基淀粉及其修饰的纳米材料和制备方法。本专利技术中的重量份的单位可以是本领域常规重量/质量单位。根据本专利技术的一个方面，提供一种巯基化羟乙基淀粉，该巯基化羟乙基淀粉中巯基的摩尔取代度为0.05～0.2。在一个优选实施方式中，其化学结构式可表述为：其中，R为H或CH2CH2OH。可以理解的是，由于羟乙基取代度的不同，上述羟乙基淀粉的化学结构式仅表示羟乙基淀粉较优的或可能的结构形式，并不表示羟乙基淀粉唯一的结构形式。在一个优选实施方式中，巯基化羟乙基淀粉的分子量为10～480kDa；优选为20～50kDa；可进一步优选为25kDa。在一个优选实施方式中，巯基化羟乙基淀粉的分子量为10～480kDa；优选为20～50kDa；可进一步优选为25kDa；巯基的摩尔取代度为0.05-0.2；优选为0.08～0.15；进一步优选为0.1。本专利技术的巯基化羟乙基淀粉具有高反应活性以及良好的水溶性；同时，其还具有良好的生物降解性能。所得巯基化羟乙基淀粉中巯基的摩尔取代度保持在该范围，能够有效地提高巯基化羟乙基淀粉的活性，又不会影响巯基化羟乙基淀粉的稳定性。同时，所得巯基化羟乙基淀粉的分子量保持在合适的范围，利于其保持良好的稳定性和生物降解能力。根据本专利技术的另一个方面，提供一种巯基化羟乙基淀粉的制备方法，包括：步骤S1、将羟乙基淀粉在碱性条件下羧基化得到羧甲基羟乙基淀粉；步骤S2、羧甲基羟乙基淀粉与2-(吡啶二硫)-乙胺盐酸盐反应得到羟乙基淀粉-2-(吡啶二硫)；步骤S3、羟乙基淀粉-2-(吡啶二硫)巯基化得到巯基化羟乙基淀粉。本专利技术的巯基化羟乙基淀粉(简称：HES-SH)制备方法，所选用的试剂安全性高，制备过程简单，不会产生副产物，巯基化羟乙基淀粉的产率高，便于大批量生产。在步骤S1中，将羟乙基淀粉(简称：HES)溶在去离子水中，搅拌至完全溶解。再加入含有碱性溶液以调节pH值，得到淀粉溶液。在碱性条件下，便于提高羟乙基淀粉羧基化的反应效率。上述淀粉溶液经羧基化反应后，即可得到羧甲基羟乙基淀粉(简称：HES-COOH)。在一个优选实施方式中，羟乙基淀粉的化学结构式可表述为：其中，R为H或CH2CH2OH。可以理解的是，由于羟乙基取代度的不同，上述羟乙基淀粉的化学结构式仅表示羟乙基淀粉可能的结构形式，并不表示羟乙基淀粉唯一的结构形式。其中，羟乙基淀粉的分子量为20000～30000；优选为25000。其中，羟乙基淀粉中羟乙基的摩尔取代度为0.4～0.6；优选为0.5。在一个优选实施方式中，淀粉溶解于去离子水中后，所得淀粉水溶液的质量浓度为10～100mg/mL；优选50mg/mL。在一个优选实施方式中，用于调节pH值的碱性物质可以为NaOH。加入NaOH水溶液，将淀粉溶液的pH值调节至合适的范围，有利于调控淀粉的羧基化反应，以便于调控巯基化羟乙基淀粉活性基团的取代度。在一个优选实施方式中，将淀粉溶液的pH值调节至合适范围后，向淀粉溶液中添加羧基化试剂，以使淀粉溶液中的淀粉发生羧基化反应，向淀粉上接入活性基团。在一个优选实施方式中，羧基化试剂为具有羧甲基基团的化合物。羧基化试剂中的羧甲基与淀粉发生羧基化反应，以在淀粉的碳链上接入羧甲基，得到含有羧甲基羟乙基淀粉的溶液。在一个优选实施方式中，羧基化试剂为α-卤代羧酸；优选为氯乙酸(简称：MCA)。在一个优选实施方式中，羟乙基淀粉中的糖单元与羧基化试剂的摩尔比为1:(1～4)；优选为1:(2～3)。在一个优选实施方式中，羟乙基淀粉中的糖单元、碱性物质、羧基化试剂的摩尔比为1:(1～5):(1～4)；优选为1:4:2。该投料比例可以获得合适羧甲基取代度的羧基化羟乙基淀粉，并且降低羟乙基淀粉在碱性条件下的水解程度，以利于所制备的巯基化羟乙基淀粉中巯基的取代度保持在合适的范围。在一个优选实施方式中，向淀粉溶液中加入羧基化试剂后，所得第一混合液在60～80℃条件下持续搅拌1～6h，即得到含有羧甲基羟乙基淀粉的第二混合液。在一个优选实施方式中，将第二混合液添加到甲醇或乙醚中，得到第三混合液。第三混合液为悬浮液。第三混合液经离心分离处理，得到白色沉淀。在一个优选实施方式中，将上述白色沉淀用洗涤剂洗涤数次。洗涤剂可选用甲醇、乙醚等。洗涤后的白色沉淀再用去离子水透析2～3天。透析所采用透析袋的节流分子量为800～1200Da。所得白色沉淀经冷冻干燥后，即得到白色固体羧甲基羟乙基淀粉。在一个优选实施方式中，羧甲基羟乙基淀粉的化学结构式可表述如下：其中，R为H或CH2CH2OH。可以理解的是，由于羧甲基和/或羟乙基取代度的不同，上述羧甲基羟乙基淀粉的化学结构式仅表示羧甲基羟乙基淀粉可能的结构形式，并不表示羧甲基羟乙基淀粉唯一的结构形式。含有羧甲基羟乙基淀粉的第二混合液经离心分离、洗涤后，再经透析和冷冻干燥处理，能够有效的去除制备过程中未反应完全的原料或中间产物等杂质，提高所得固体羧甲基羟乙基淀粉的纯度。步骤S2中，将羧甲基羟乙基淀粉溶于去离子水中，形成羧甲基羟乙基淀粉溶液。向羧甲基羟乙基淀粉溶液中添加2-(吡啶二硫)-乙胺盐酸盐，使羧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种巯基化羟乙基淀粉，其特征在于，所述巯基化羟乙基淀粉中，巯基的摩尔取代度为0.05～0.2。

【技术特征摘要】
1.一种巯基化羟乙基淀粉，其特征在于，所述巯基化羟乙基淀粉中，巯基的摩尔取代度为0.05～0.2。2.如权利要求1所述的巯基化羟乙基淀粉，其特征在于，巯基化羟乙基淀粉的分子量为10～480kDa；优选为20～50kDa。3.如权利要求1或2所述巯基化羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，包括：步骤S1、将羟乙基淀粉在碱性条件下羧基化得到羧甲基羟乙基淀粉；步骤S2、羧甲基羟乙基淀粉与2-(吡啶二硫)-乙胺盐酸盐反应得到羟乙基淀粉-2-(吡啶二硫)；步骤S3、羟乙基淀粉-2-(吡啶二硫)巯基化得到巯基化羟乙基淀粉。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述羧基化采用的羧基化试剂为α-卤代羧酸；羟乙基淀粉中的糖单元与羧基化试剂的摩尔比为1:(1～4)；和/或，羟乙基淀粉与羧基化试剂在60-80℃条件下反应1～6h。5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述反应的条件为：羧甲基羟乙基淀粉与2-(吡啶二硫)-乙胺盐酸盐的摩尔比为1:(0.5～3)。6.如权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述巯基化采用的巯基化试剂为二硫苏糖醇、谷胱甘肽或巯基乙醇；和/或，羟乙基淀粉-2-(吡啶二硫)中的2-(吡啶二硫)基团与巯基化试剂的摩...

【专利技术属性】
技术研发人员：李子福，杨祥良，徐辉碧，吴洪练，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42