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1,2,3-三氮唑类氨肽酶N抑制剂及其制备方法和应用技术

技术编号:18334916 阅读:35 留言:0更新日期:2018-07-01 08:33
本发明专利技术公开了一种1,2,3‑三氮唑类氨肽酶N抑制剂及其制备方法和应用。本发明专利技术涉及的化合物具有通式(I)或(II)所示的结构。本发明专利技术还提供该1,2,3‑三氮唑类化合物的制备方法以及在制备预防或治疗与氨肽酶活性异常相关的疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
1,2,3-三氮唑类氨肽酶N抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种1,2,3-三氮唑类氨肽酶N抑制剂及其制备方法和应用,属于有机化合物合成与医药应用

技术介绍
氨肽酶N(APN,CD13)是锌离子依赖性金属蛋白酶,参与底物N端氨基酸的降解,以同源二聚体的形式存在于细胞膜,研究证明,氨肽酶N在肿瘤发生、发展、侵袭转移、凋亡及肿瘤血管生成中发挥重要的作用。(1)氨肽酶N在肿瘤细胞表面高水平表达。该酶可降解细胞外基质,从而促进肿瘤细胞侵袭与转移。肿瘤转移是肿瘤难以治愈的一个重要原因。细胞外基质在维持细胞连接的稳定性和细胞间信号传导中起着非常重要的作用。(2)氨肽酶N能够刺激血管内皮细胞释放肿瘤微血管形成相关因子,促进肿瘤细胞血管生成。新生血管能够为肿瘤组织提供营养支持,并运走代谢废物。APN在新生血管内皮细胞和亚内皮细胞高表达,可方便内皮细胞入侵周围其他组织。血管生成是肿瘤生长和转移的第一步。(3)氨肽酶N(CD13)是肿瘤干细胞的表面标志物,与肝癌干细胞的生存有着重大关系(JClinInvest2010,120(9),3326-3339)。肿瘤干细胞是导致肿瘤化疗耐药、复发和转移的重要原因。(4)APN参与T淋巴细胞依赖的炎症反应。能够表达于抗原递呈细胞表面,降解免疫活性物质(如白介素-8);还降低了T细胞表面对其抗原的识别能力,同时削弱了巨噬细胞和NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力,使机体免疫力下降。乌苯美司是至今为止唯一一个上市的药物,具有β-氨基酸的类二肽结构,作为免疫增强剂用于白血病的治疗。其是从橄榄网状链霉菌(Streptomycesolivorecticuli)的培养液中分离得到的,全合成代价昂贵,因而来源有限。现在已经报道的APN抑制剂,大多数为肽,对体内酶的降解比较敏感,由于体内多种氨肽酶、羧基肽酶或者二肽肽酶的存在,选择性差,很难开发成具有临床应用价值的氨肽酶N抑制剂。另外,肽类抑制剂由于含有多个手性中心,合成难度大,大多来源于天然产物,来源的有限不利于深入的科学研究和将来的大规模生产。因此,开发有效的易合成的氨肽酶N抑制剂显得非常有必要。
技术实现思路
针对现有技术的不足,本专利技术提供了一种1,2,3-三氮唑类氨肽酶N抑制剂及其制备方法,本专利技术还提供该化合物的制药用途。本专利技术的技术方案为:一、1,2,3-三氮唑类氨肽酶N抑制剂具有如下通式(I)或(II)所示结构的化合物,以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物,其药学上可接受的盐,溶剂合物或前药:其中,X是脂肪烃基,芳香烃基;R1是芳基,取代芳基,杂芳基,取代杂芳基,杂环基,取代杂环基;*是S或R构型,或其消旋体。根据本专利技术优选的,其中:X是R1是苯基,取代苯基,吡啶基,萘基;*是S构型。根据本专利技术进一步优选的,上述化合物为下列之一:二、1,2,3-三氮唑类氨肽酶N抑制剂的制备方法本专利技术的1,2,3-三氮唑类氨肽酶N抑制剂的制备方法为如下之一:(1)具有通式(I)或(II)结构的化合物的制备方法如下:1)亮氨酸甲酯盐酸盐1与三光气反应生成异氰酸酯,然后与炔丙胺在碱性条件下生成中间体2,后与羟胺钾反应生成中间体3;不同醛4经过硼氢化钠还原、甲磺酰化、叠氮钠亲核取代生成中间体7;不同取代的芳胺9经过重氮化、叠氮钠亲核取代,生成中间体10(10a-10v);2-硝基苯甲醛12经过硼氢化钠还原、硫化钠还原生成中间体14;然后经过重氮化、叠氮钠亲核取代,生成中间体15;中间体15与不同酰氯酰化生成中间体10(10aa-10ii);中间体7或10分别与中间体3发生click反应,生成目标化合物8或11;反应式1如下:上述反应式1中的试剂和条件:(a)三光气,碳酸氢钠,二氯甲烷,水,0℃,1.5小时;(b)炔丙胺,三乙胺,二氯甲烷,25℃,12小时;(c)羟胺钾,甲醇,25℃,0.5小时;(d)硼氢化钠,甲醇,0℃,1小时;(e)甲基磺酰氯,二氯甲烷,三乙胺,0℃,12小时;(f)叠氮钠,N’N-二甲基甲酰胺,25℃,12小时;(g)中间体3,五水硫酸铜,抗坏血酸钠,体积比4:1的二甲基亚砜/水,25℃,2小时;(h)i:亚硝酸钠,质量分数3.7%盐酸,0℃,0.5小时,ii:叠氮钠,0℃,0.5小时;(i)硫化钠,水,100℃,3小时;(j)各种酰氯,三乙胺,无水四氢呋喃,50℃,3小时。(2)具有通式(I)结构的化合物的制备方法如下:醛或酮16经过硼氢化钠还原、甲磺酰化,叠氮钠亲核取代生成中间体19;中间体19与中间体3发生click反应生成目标化合物20;反应式2如下:上述反应式2中的试剂和条件:(a)硼氢化钠,甲醇,0℃,1小时;(b)甲基磺酰氯,二氯甲烷,三乙胺,0℃,12小时;(c)叠氮钠,N’N-二甲基甲酰胺,25℃,12小时;(d)中间体3,五水硫酸铜,抗坏血酸钠,体积比4:1的二甲基亚砜/水,25℃,2小时。根据本专利技术优选的,具有通式I结构的化合物的制备方法如下:化合物8a-8w,8aa-8ii和20a-20e的制备,以化合物8a为例。(S)-2(3-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)脲基)-N-羟基-4-甲基戊酰胺(8a)的制备方法,步骤如下:1)甲基(丙-2-炔基-1-基氨基甲酰基)-L-亮氨酸(2)的制备L-亮氨酸甲酯盐酸盐11.81g溶解于二氯甲烷40mL和饱和碳酸氢钠40mL的混合溶剂中,分次加入三光气0.98g,0℃下反应1.5小时,分取有机相,无水硫酸镁干燥15分钟,滤过,0℃下,滤液滴加到炔丙胺0.55g和三乙胺1.21g的无水二氯甲烷溶液100mL中,滴毕,25℃反应12小时;浓缩,残渣溶于乙酸乙酯100mL,质量分数3.7%盐酸100mL洗三次,饱和碳酸氢钠100mL洗三次,饱和氯化钠100mL洗三次,无水硫酸镁干燥过夜,滤过,浓缩,得到粗品;粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶,得到白色固体1.87g,收率:83%;2)(S)-N-羟基-4-甲基-2-(3-(丙-2-炔基-1-基)脲基)丙酰胺(3)的制备羟胺钾甲醇溶液的制备:氢氧化钾28.00g和盐酸羟胺23.35g分别溶于70mL和120mL的重蒸甲醇中,获得溶液A和溶液B;溶液A滴加到溶液B中,0℃下搅拌40分钟;滤过,得到新制的羟胺钾的甲醇溶液;化合物22.26g溶解于上述溶液20mL,25℃反应0.5小时,浓缩,残渣溶于水,质量分数3.7%盐酸调pH至6;乙酸乙酯100mL萃取三次,合并有机相,有机相用饱和碳酸氢钠100mL洗三次,饱和氯化钠100mL洗三次,无水硫酸镁干燥,滤过,浓缩;残渣加入二氯甲烷50mL,-18℃放置过夜,析出固体,滤过,真空干燥,得到白色固体1.20g,收率:53%;3)苯甲醇(5a)的制备苯甲醛4a1.06g溶于甲醇10mL,0℃下分次加入硼氢化钠0.57g,0℃下反应1小时,浓缩,残渣溶于乙酸乙酯100mL;有机相用水100mL洗三次,饱和氯化钠100mL洗三次,无水硫酸镁干燥,滤过,浓缩,得到无色油2.01g,粗品不经过进一步纯化,直接投入下一步反应;化合物5b-5w,5aa-5ii和17a-17e的制备方法与化合物5a类似;4)苄基甲磺酸酯(6a)化合物5a1.08g和三乙胺1.52本文档来自技高网
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1,2,3-三氮唑类氨肽酶N抑制剂及其制备方法和应用

【技术保护点】
1.1,2,3‑三氮唑类氨肽酶N抑制剂,以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物,其药学上可接受的盐,溶剂合物或前药,具有如下通式(I)或(II)所示的结构:

【技术特征摘要】
1.1,2,3-三氮唑类氨肽酶N抑制剂,以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物,其药学上可接受的盐,溶剂合物或前药,具有如下通式(I)或(II)所示的结构:其中,X是脂肪烃基,芳香烃基;R1是芳基,取代芳基,杂芳基,取代杂芳基,杂环基,取代杂环基;*是S或R构型,或其消旋体。2.如权利要求1所述的1,2,3-三氮唑类氨肽酶N抑制剂,其特征在于:其中:X是R1是苯基,取代苯基,吡啶基,萘基;*是S构型。3.如权利要求1或2所述的1,2,3-三氮唑类氨肽酶N抑制剂,其特征在于为下列结构的化合物之一:4.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法,其特征在于为如下之一:(1)具有通式(I)或(II)结构的化合物的制备方法如下:1)亮氨酸甲酯盐酸盐1与三光气反应生成异氰酸酯,然后与炔丙胺在碱性条件下生成中间体2,后与羟胺钾反应生成中间体3;不同醛4经过硼氢化钠还原、甲磺酰化、叠氮钠亲核取代生成中间体7;不同取代的芳胺9经过重氮化、叠氮钠亲核取代,生成中间体10(10a-10v);2-硝基苯甲醛12经过硼氢化钠还原、硫化钠还原生成中间体14;然后经过重氮化、叠氮钠亲核取代,生成中间体15;中间体15与不同酰氯酰化生成中间体10(10aa-10ii);中间体7或10分别与中间体3发生click反应,生成目标化合物8或11;反应式1如下:上述反应式1中的试剂和条件:(a)三光气,碳酸氢钠,二氯甲烷,水,0℃,1.5小时;(b)炔丙胺,三乙胺,二氯甲烷,25℃,12小时;(c)羟胺钾,甲醇,25℃,0.5小时;(d)硼氢化钠,甲醇,0℃,1小时;(e)甲基磺酰氯,二氯甲烷,三乙胺,0℃,12小时;(f)叠氮钠,N’N-二甲基甲酰胺,25℃,12小时;(g)中间体3,五水硫酸铜,抗坏血酸钠,体积比4:1的二甲基亚砜/水,25℃,2小时;(h)i:亚硝酸钠,质量分数3.7%盐酸,0℃,0.5小时,ii:叠氮钠,0℃,0.5小时;(i)硫化钠,水,100℃,3小时;(j)各种酰氯,三乙胺,无水四氢呋喃,50℃,3小时;(2)具有通式(I)结构的化合物的制备方法如下:醛或酮16经过硼氢化钠还原、甲磺酰化,叠氮钠亲核取代生成中间体19;中间体19与中间体3发生click反应生成目标化合物20;反应式2如下:上述反应式2中的试剂和条件:(a)硼氢化钠,甲醇,0℃,1小时;(b)甲基磺酰氯,二氯甲烷,三乙胺,0℃,12小时;(c)叠氮钠,N’N-二甲基甲酰胺,25℃,12小时;(d)中间体3,五水硫酸铜,抗坏血酸钠,体积比4:1的二甲基亚砜/水,25℃,2小时。5.如权利要求3所述的化合物的制备方法,(S)-2(3-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)脲基)-N-羟基-4-甲基戊酰胺(8a)的制备步骤如下:1)甲基(丙-2-炔基-1-基氨基甲酰基)-L-亮氨酸(2)的制备L-亮氨酸甲酯盐酸盐11.81g溶解于二氯甲烷40mL和饱和碳酸氢钠40mL的混合溶剂中,分次加入三光气0.98g,0℃下反应1.5小时,分取有机相,无水硫酸镁干燥15分钟,滤过,0℃下,滤液滴加到炔丙胺0.55g和三乙胺1.21g的无水二氯甲烷溶液100mL中,滴毕,25℃反应12小时;浓缩,残渣溶于乙酸乙酯100mL,质量分数3.7%盐酸100mL洗三次,饱和碳酸氢钠100mL洗三次,饱和氯化钠100mL洗三次,无水硫酸镁干燥过夜,滤过,浓缩,得到粗品;粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶,得到白色固体1.87g,收率:83%;2)(S)-N-羟基-4-甲基-2-(3-(丙-2-炔基-1-基)脲基)丙酰胺(3)的制备羟胺钾甲醇溶液的制备:氢氧化钾28.00g和盐酸羟胺23.35g分别溶于70mL和120mL的重蒸甲醇中,获得溶液A和溶液B;溶液A滴加到溶液B中,0℃下搅拌40分钟;滤过,得到新制的羟胺钾的甲醇溶液;化合物22.26g溶解于上述溶液20mL,25℃反应0.5小时,浓缩,残渣溶于水,质量分数3.7%盐酸调pH至6;乙酸乙酯100mL萃取三次,合并有机相,有机相用饱和碳酸氢钠100mL洗三次,饱和氯化钠100mL洗三次,无水硫酸镁干燥,滤过,浓缩;残渣加入二氯甲烷50mL,-18℃放置过夜,析出固体,滤过,真空干燥,得到白色固体1.20g,收率:53%;3)苯甲醇(5a)的制备苯甲醛4a1.06g溶于甲醇10mL,0℃下分次加入硼氢化钠0.57g,0℃下反应1小时,浓缩,残渣溶于乙酸乙酯100mL;有机相用水100mL洗三次,饱和氯化钠100mL洗三次,无水硫酸镁干燥,滤过,浓缩,得到无色油2.01g,粗品不经过进一步纯化,直接投入下一步反应;化合物5b-5w,5aa-5ii和17a-17e的制备方法与化合物5a类似;4)苄基甲磺酸酯(6a)化合物5a1.08g和三乙胺1.52g溶解于无水二氯甲烷100mL,0℃下滴加入甲磺酰氯1.36g的无水二氯甲烷20mL溶液,0℃下反应12小时,浓缩,残渣溶于乙酸乙酯100mL,质量分数3.7%盐酸100mL洗三次,饱和碳酸氢钠100mL洗三次,饱和氯化钠100mL洗三次,无水硫酸镁干燥过夜,浓缩,得到黄色油1.77g;粗品不经过进一步纯化,直接投入下一步反应;化合物6b-6w,6aa-6ii和18a-18e的制备方法与化合物6a类似;5)叠氮基甲基苯(7a)化合物6a1.8...

【专利技术属性】
技术研发人员:张颖杰徐文方曹江营
申请(专利权)人:山东大学
类型:发明
国别省市:山东,37

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