用于局部释放亲水性前药的载体制造技术

本发明专利技术公开了用于局部释放亲水性前药的载体。具体而言，本发明专利技术涉及用于局部递送疏水性药物的药物组合物，所述组合物包含热敏性载体，所述载体包含围成腔的壳，并且其中所述腔包含所述疏水性药物的亲水性前药，其中所述载体为热敏性脂质体，所述脂质体的脂双层包含具有两个末端烷基链的磷脂，所述末端烷基链之一为具有至多14个碳原子的链长的短链，另一个为具有至少16个碳原子的链长的长链，并且所述亲水性前药为在所述腔内的酸性pH环境中的所述疏水性药物的具有亲水基团的弱碱性衍生物，所述亲水基团包含酯键，所述酯键在生理pH下水解，以便释放所述疏水性药物。

Carrier for local release of hydrophilic prodrugs

A carrier for local release of hydrophilic prodrugs is disclosed. In particular, the invention relates to a pharmaceutical composition for local delivery of hydrophobic drugs, including a thermal sensitive carrier, the carrier containing a shell encircling the cavity, and a hydrophilic prodrug containing the hydrophobic drug in the cavity, wherein the carrier is a thermosensitive liposome, and the lipid bilayer of the liposome is a double layer. A phospholipid containing two terminal alkyl chains, one of the terminal alkyl chains is a short chain with a chain length of up to 14 carbon atoms, and the other is a long chain with at least 16 carbon atoms, and the hydrophilic prodrug is a weak hydrophilic group of the hydrophobic drug in the acidic pH environment of the described cavity. The hydrophilic group contains an ester bond, which is hydrolyzed under physiological pH to release the hydrophobic drug.

【技术实现步骤摘要】
用于局部释放亲水性前药的载体本申请是2012年1月25日提交的、专利技术名称为“用于局部释放亲水性前药的载体”的中国专利技术专利申请201280006656.3的分案申请。
本专利技术涉及通过从载体中释放疏水性药物的亲水性前药来靶向、局部递送所述疏水性药物。本专利技术还涉及热敏性载体的新用途。
技术介绍
许多主要局限于特定组织的疾病利用全身给药的药物进行治疗。标准癌症疗法的一个众所周知的实例是全身化疗，其由于不期望的生物分布和毒性而对患者伴有显著的副作用。这些药物的治疗窗通常由以下两方面限定，一方面是在病变组织中的最小所需治疗浓度，另一方面为在非靶器官(例如肝、脾)中的毒性作用。通过例如细胞抑制剂从纳米载体中的局部释放的局部治疗有望成为更有效的治疗，并且相对于标准疗法具有更大的治疗窗。如果其他可选的治疗手段例如手术风险太大，则局部药物递送也很重要，例如通常对于肝癌的情况。对于许多心血管疾病(CVD)的适应症例如冠状动脉的动脉粥样硬化，局部药物递送也可成为优选的治疗手段。药物局部递送的一种有前景的技术是通过载体例如脂质体给药。脂质体的特征通常在于围成腔的脂双层。这样的双层通常包含两性分子，每层的亲脂性部分彼此相对，因此亲水性部分朝向脂质体外部并朝向所包封的腔。因此，脂质体内部(即所述腔)通常为水性的。在欲给药疏水性药物的情况下，这种结构存在问题。疏水性抗癌药物的一个实例是多西他赛。此类药物很难(甚至完全不可能)被包囊且保留在脂质体的腔(空腔)内。Zhigaltsev等人,JournalofControlled.Release,J.Control.Release(2010),doi:10.1016/j.jconrel.2010.02.029通过提供多西他赛的亲水性前药并将其掺入非热敏性脂质体的空腔(腔)内，从而克服了这一问题。据报道此类亲水性前药可有效地保留在脂质体纳米粒子(LNP)中，并且可通过改变该LNP载体的脂质组成来调节释放速率。对于实际应用，上述方案表现出问题，因为对于保留(在循环时)和释放(在期望的位点)的要求几乎矛盾的。此外，由于所包囊的物质必须是前药，并且其作用意图是局部的，因此期望递送与测量相伴，以保证前药在恰当的位点和恰当的时间转变为活性药物。这与全身给药的前药(其在发挥作用之前循环(并且例如可被代谢))具有本质上的区别。另一个问题是，通过改变脂质组成从而使保留和释放之间保持平衡的上述现有技术方案削弱了真正靶向递送理念的有效性，因为甚至个体之间的释放速率可能不同，并且显然不能基于个体而调整组成。期望提供一种药物递送系统，通过该系统能够局部递送并激活疏水性药物。具体而言，期望提供这样的系统，其在显然不必改变载体组成的情况下在许多不同的个体中可靠地起作用。
技术实现思路
为了更好的实现上述期望，一方面，本专利技术提供用于局部递送疏水性药物的药物组合物，所述组合物包含热敏性载体，所述载体包含围成腔的壳，并且其中包含在所述腔内的所述物质为所述疏水性药物的亲水性前药。另一方面，本专利技术提供热敏性载体用于给药疏水性药物的亲水性前药的用途。又一方面，本专利技术提供用于局部给药疏水性药物的方法，所述方法包括给药包含所述疏水性药物的亲水性前药的载体，所述载体为热敏性脂质体。附图说明图1表示亲水性前药(用连接的彩色圆圈和方块表示)从热敏性脂质体的空腔的触发释放(triggeredrelease)和原位激活的示意图；图2表示亲水性前药与共包囊的MRI造影剂从热敏性脂质体的空腔的触发释放和原位激活的示意图。具体实施方式广义上，可参考对热敏性脂质体能够解决与疏水性药物的局部递送相关的多个技术问题的正确认识来描述本专利技术。应理解，这一概念同样也可适用于较之仅热敏性脂质体而言更为广泛的领域，也就是说，事实上适用于能够在局部刺激的作用下释放其内容物的任意其他载体(特别是纳米载体，例如聚合物囊泡(polymersome)或脂质体)。通过局部刺激而特别地释放包含在载体的腔(例如脂质体的空腔)内的亲水性前药为前药的定时释放提供了可能性。这又带来了潜在的优点，即可在释放前药时将所述前药激活为药物的活性形式。通过具体实施方案并参考某些附图来进一步描述本专利技术，但是本专利技术并不限于此，而是仅受到权利要求的限定。权利要求书中的任何参考符号不应解释为限定权利要求的范围。所描述的附图仅仅为示意图，并且是非限制性的。在附图中，为了解释说明的目的，某些要素的尺寸可能被夸大而没有按照比例绘制。当说明书和权利要求书中使用术语“包括”或“包含”时，其并不排除其他要素或步骤。当涉及单数名词时使用不定冠词或定冠词例如“a”、“an”或“the”时，如果没有其他特殊说明，则包括该名词的复数。本专利技术采用热敏性载体。这意味着所述载体的物理或化学状态取决于其温度。本领域技术人员会理解，应当在向动物个体优选人类个体给药的背景中理解载体的热敏性质。也就是说，载体会发生改变从而释放其内容物(例如通过打开热敏性脂质体的脂双层)的温度通常在个体能够忍受的水平内，即通常低于50℃，并优选高于体温1-5度。理想地，本专利技术使用的热敏性载体在约37℃(即人的体温)下保持其结构，但是在更高的温度(优选仅稍高于人的体温，并优选高于发烧体温)下被破坏。通常，对于热诱导(局部)药物递送，约42℃(轻度过热(mildhyperthermia))是非常有用的温度。可以任何生理上可接受的方式施加热量，优选通过使用能够诱导高度局部过热的聚集能源(focusedenergysource)。可通过例如微波、超声波、磁感应、红外或光能提供能量。本专利技术的载体包括但不限于热敏性微粒以及纳米粒子、热敏性聚合物囊泡、热敏性纳米囊泡以及热敏性纳米球，所有这些均基于聚合物。热敏性纳米囊泡通常具有至多100nm的直径。在本专利技术的上下文中，大于100nm(通常至多5000nm)的囊泡被认为是微泡。词语囊泡描述任意类型的微泡或纳米囊泡。优选的载体包含围成腔的壳，例如脂质体或聚合物囊泡，其中壳的完整性可受到外部热的影响。热敏性脂质体包括但不限于任何脂质体，包括那些具有长的半衰期的脂质体，例如聚乙二醇化脂质体。理想地，本专利技术使用的热敏性脂质体在约37℃(即人的体温)下保持其结构，但是在更高的温度(优选仅稍高于人的体温，并优选高于发烧体温)下被破坏。通常，对于热引导(thermallyguided)的药物递送，约42℃是非常有用的温度。可使用升高热敏性药物载体的温度所需的热量，从而促进热敏性载体的破坏。可以任意生理上可接受的方式施加热量，优选通过使用能够诱导高度局部过热的聚集能源。可通过例如微波、超声波、磁感应、红外或光能提供能量。热敏性脂质体是本领域已知的。可通过本领域已知的多种技术中的任意一种来制备本专利技术的脂质体。参见例如美国专利4,235,87；国际申请公开WO96/14057；NewRRC,Liposomes:Apracticalapproach,IRLPress,Oxford(1990),第33-104页；Lasic,D.D.,Liposomesfromphysicstoapplications,ElsevierSciencePublishers,Amsterdam,1993；Liposomes,MarcelDekker,Inc.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于局部递送疏水性药物的药物组合物，所述组合物包含热敏性载体，所述载体包含围成腔的壳，并且其中所述腔包含所述疏水性药物的亲水性前药，其中所述载体为热敏性脂质体，所述脂质体的脂双层包含具有两个末端烷基链的磷脂，所述末端烷基链之一为具有至多14个碳原子的链长的短链，另一个为具有至少16个碳原子的链长的长链，并且其中所述亲水性前药为在所述腔内的酸性pH环境中的所述疏水性药物的具有亲水基团的弱碱性衍生物，所述亲水基团包含酯键，所述酯键在生理pH下水解，以便释放所述疏水性药物。

【技术特征摘要】
2011.01.28 EP 11152529.11.用于局部递送疏水性药物的药物组合物，所述组合物包含热敏性载体，所述载体包含围成腔的壳，并且其中所述腔包含所述疏水性药物的亲水性前药，其中所述载体为热敏性脂质体，所述脂质体的脂双层包含具有两个末端烷基链的磷脂，所述末端烷基链之一为具有至多14个碳原子的链长的短链，另一个为具有至少16个碳原子的链长的长链，并且其中所述亲水性前药为在所述腔内的酸性pH环境中的所述疏水性药物的具有亲水基团的弱碱性衍生物，所述亲水基团包含酯键，所述酯键在生理pH下水解，以便释放所述疏水性...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·格吕尔，S·朗戈埃斯，C·F·希欧，
申请(专利权)人：皇家飞利浦电子股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL