一种吩噻嗪衍生物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种吩噻嗪衍生物，具有式(I)或式(II)结构：其中，式(I)中，R1为H、CH3、C2H5、

Phenothiazine derivative, preparation method and application thereof

The invention provides a phenothiazine derivative having a formula (I) or type (II) structure: wherein, in type (I), R1 is H, CH3, C2H5.

【技术实现步骤摘要】
一种吩噻嗪衍生物、其制备方法和应用
本专利技术涉及生物医药
，尤其是涉及一种吩噻嗪衍生物、其制备方法和应用。
技术介绍
阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease,AD)是一种恶性神经退行性疾病，85岁以上的人群中近50％的人受此影响。只有不到5％的病例是由于遗传紊乱,超过95％的人是零星病例。据统计目前中国患者超过560万，并随着人口老龄化进程呈快速增长的态势。AD不仅严重危害老年人的健康，而且还给患者家属带来沉重的精神负担，为社会带来巨大的健康危机，更对经济造成巨大的影响，因而引起人们的普遍关注。AD是一种多因素疾病，主要由衰老、遗传基因和环境因素共同作用所诱发，目前公认的基于分子与细胞过程的AD发病机理包括几个方面。AD患者脑内关键性病理变化为胆碱能神经元为主的中枢神经细胞大量变性和丢失、神经细胞外淀粉样多肽(Aβ40和Aβ42)构成的淀粉样斑块(AP)以及神经细胞外磷酸化的tau蛋白为主的神经纤维缠结(neurofibrillarytangle,NFT)的形成。Aβ是由淀粉样前体蛋白(APP)经分泌酶剪切加工形成，由39-43个氨基酸组成，主要是Aβ40和Aβ42。其中Aβ42自聚能力最强，神经毒性也最大。Aβ作用于线粒体，导致呼吸链复合物III、IV的酶活性降低，ATP合成下降以及ROS升高。此外，Aβ也损伤蛋白酶体，抑制细胞的修复性自噬功能。因此，淀粉样蛋白假说已成为公认的AD病理机制，在过去的20多年一直是研究的焦点。由于AD发病隐蔽性强，病程缓慢，逐渐发展且不可逆，等根据临床症状可以做出诊断时，往往患者基本己处于中晚期，发病后15-25年由于多种并发症而导致死亡。现有的治疗方案只能起到缓解症状，对于疾病均不能取得明显的治疗疗效和改善作用。如果能尽早发现病症，及时治疗，能起到事半功倍的作用。因此研究和开发AD症的早期诊断试剂，对于在分子水平研究AD的病理生理过程，以及为疾病的早期治疗提供依据显得尤为迫切。研究表明，早在AD症状出现前10～20年，大脑中神经细胞外淀粉样斑块已经出现。因而,针对Aβ斑块的检测方法这将可能成为AD症早期诊断一个很有效的方法。目前，磁共振成像(MRI)、正电子发射断层成像(PET)和单光子发射计算机断层显像(SPECT)技术,已作为AD病人的诊断方法应用于临床。这些诊断方法能为我们提供AD脑部变化的信息,然而,MRI只有在AD患者脑萎缩发生后才能检测的到，而此时脑组织早已发生了病理学改变。另外,PET/SPECT成像成本高、有放射性危险、采集数据耗时长、核发射正电子半衰期短且同位素可用性狭窄。近年来近红外荧光(NIRF)成像技术的发展相当迅速，其方法具有许多优点：(1)灵敏度高，可实现微弱信号的检测；(2)检测安全，不接触放射性元素；(3)无需耗时，数据采集过程中实时成像；(4)成本适中，无需昂贵的设备和技术高超的人员；(5)NIRF探针具有较深的组织穿透距离且能大大减少活体组织及自发发光对成像的干扰。迄今为止，已有一些关于检测Aβ斑块的近红外荧光探针的报道，如噁嗪类衍生物(AOI987)，噻吩类衍生物(NIAD)，姜黄素类衍生物(CRANAD)，硼二吡咯亚甲基类衍生物(BODIPY)，氨基萘-2-氰基丙烯酸酯类衍生物(ANCA)，共轭π电子链类(DANIRs)。但目前，用于阿尔茨海默氏病淀粉样蛋白β斑块近红外荧光(NIRF)成像探针仍处于临床前研究阶段。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种吩噻嗪衍生物，本专利技术提供的吩噻嗪衍生物溶解性好，与Aβ自聚集体的结合能力强。本专利技术提供了一种吩噻嗪衍生物，具有式(I)或式(II)结构：其中，式(I)中，R1为H、CH3、C2H5、中的一种或几种；n为整数1或2；式(II)中，R1为中的一种或几种。优选的，所述具有式(I)结构的吩噻嗪衍生物具有以下任一结构：优选的，所述具有式(II)结构的吩噻嗪衍生物具有以下任一结构：本专利技术提供了一种吩噻嗪衍生物的制备方法，包括：噻吩醛类化合物与氰基乙酸或其衍生物进行缩合反应，得到式(I)结构的化合物；所述噻吩醛类化合物具有式(III)或式(IV)所示结构；所述氰基乙酸或其衍生物选自氰乙酸、氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯和式(V)结构的化合物中的一种；或噻吩醛类化合物与式(VI)结构的化合物进行缩合反应，得到式(II)结构的化合物；优选的，所述式(V)结构的化合物按照如下方法制备：氰乙酸、二环己基羰二亚胺、对二甲胺基吡啶和丙酮缩甘油发生缩合反应，得到式(V)结构的化合物。优选的，所述式(VI)结构的化合物按照如下方法制备：3-羧甲基绕丹宁、二环己基羰二亚胺、对二甲胺基吡啶和丙酮缩甘油发生缩合反应，得到式(VI)结构的化合物。本专利技术提供了上述技术方案任意一项所述的吩噻嗪衍生物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的吩噻嗪衍生物在制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。本专利技术提供了上述技术方案任意一项所述的吩噻嗪衍生物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的吩噻嗪衍生物在制备淀粉样蛋白β斑块成像的近红外荧光分子探针中的应用。本专利技术提供了一种淀粉样蛋白β斑块成像的近红外荧光分子探针，包括本专利技术提供了上述技术方案任意一项所述的吩噻嗪衍生物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的吩噻嗪衍生物。本专利技术提供了一种治疗阿尔茨海默症的制剂，包括上述技术方案所述的探针。与现有技术相比，本专利技术提供了一种吩噻嗪衍生物，具有式(I)或式(II)结构：其中，式(I)中，R1为H、CH3、C2H5、中的一种或几种；n为整数1或2；式(II)中，R1为中的一种或几种。本专利技术上述特定结构的吩噻嗪衍生物具有较好的水溶性、灵敏度高、选择性好、光稳定性好、生物利用度高，与Aβ1-42聚集体有很好的亲合力。因此，本发提供的吩噻嗪衍生物不仅可作为荧光分子探针应用于Aβ蛋白斑块的成像，而且也能用于阿茨海默症早期诊断。具体实施方式本专利技术提供了一种吩噻嗪衍生物、其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本专利技术保护的范围。本专利技术的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。本专利技术提供了一种吩噻嗪衍生物，具有式(I)或式(II)结构：其中，式(I)中，R1为H、CH3、C2H5、中的一种或几种；n为整数1或2；式(II)中，R1为中的一种或几种。本专利技术提供的具有式(I)结构的吩噻嗪衍生物优选具有以下任一结构：本专利技术提供的具有式(II)结构的吩噻嗪衍生物优选具有以下任一结构：本专利技术提供的吩噻嗪衍生物优选还包括由上述技术方案制备得到的吩噻嗪衍生物在醇溶液中与盐酸、醋酸、三氟乙酸制备相应的盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐，本专利技术人对此并无限制，本领域技术人员熟知的即可。本专利技术提供了一种吩噻嗪衍生物的制备方法，包括：噻吩醛类化合物与氰基乙酸或其衍生物进行缩合反应，得到式(I)结构的化合物；所述噻吩醛类化合物具有式(III)或式(IV)所示结构；所述氰基乙酸或其衍生物选自氰乙酸、氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯和式(V)结构本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吩噻嗪衍生物，其特征在于：具有式(I)或式(II)结构：

【技术特征摘要】
1.一种吩噻嗪衍生物，其特征在于：具有式(I)或式(II)结构：其中，式(I)中，R1为H、CH3、C2H5、中的一种或几种；n为整数1或2；式(II)中，R1为中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的结构，其特征在于，所述具有式(I)结构的吩噻嗪衍生物具有以下任一结构：3.根据权利要求1所述的结构，其特征在于，所述具有式(II)结构的吩噻嗪衍生物具有以下任一结构：4.一种吩噻嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包括：噻吩醛类化合物与氰基乙酸或其衍生物进行缩合反应，得到式(I)结构的化合物；所述噻吩醛类化合物具有式(III)或式(IV)所示结构；所述氰基乙酸或其衍生物选自氰乙酸、氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯和式(V)结构的化合物中的一种；或噻吩醛类化合物与式(VI)结构的化合物进行缩合反应，得到式(II)结构的化合物；5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式(V)结构的化合物按照如下方法制备：氰乙酸、二环己基羰二亚胺、对二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈惠雄，鄢龙家，张万正，黎永良，杜志云，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44