一种五味子醇甲衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种五味子醇甲衍生物，该衍生物为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物；本发明专利技术提供的五味子醇甲衍生物具有比五味子醇甲更强对AD神经元的保护作用，进一步提高了生物利用度，增强了疗效。为该类化合物在抗老年痴呆症的作用方面提供可靠依据。提示这类化合物比五味子醇甲更具有潜在优势。

Schisandrin a derivative and preparation method and use thereof

The invention relates to a derivative of Schisandra alcohol a derivative, which is a compound such as the general formula I or the general formula II; the derivatives of the present invention have a stronger protective effect on AD neurons than the Fructus schisandol a, and further improve the bioavailability and enhance the curative effect. It can provide reliable evidence for the effect of this compound on Alzheimer's disease. It is suggested that these compounds have potential advantages over schisandrin.

【技术实现步骤摘要】
一种五味子醇甲衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，涉及一种五味子醇甲衍生物，其光学活性体及其药学可接受的盐，特别是涉及一类取代的五味子醇甲衍生物的制备方法。本专利技术还涉及该衍生物具有优良抗AD活性用途。
技术介绍
五味子醇甲是从中药五味子中提取的主要有效成份，具有保肝护肝、逆转多药耐药和镇静催眠等多方面的作用。近年来，有多篇文献报道了五味子醇甲半合成衍生物及其相关药理学活性。Blunder等在五味子醇甲结构基础上进行芳基卤代、微生物脱甲基化、氧化和羟基酯化等简单的结构修饰和改造。该修饰简单，但是没有得到活性更好，稳定性更好的五味子醇甲衍生物，因此需要研发设计出应用前景更好的五味子醇甲衍生物，为其抗AD活性用途提供帮助。综合文献报道，未见有深入全面的结构药效关系研究报道(SAR)，因此值得深入系统的研究。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是对从传统中药五味子中提取得到的五味子醇甲进行结构修饰和改造，提供一系列五味子醇甲衍生物及其在制备抗AD活性的药物中的应用，为筛选价格低廉、疗效确切不反弹的抗AD药物提供候选化合物。为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下的技术方案：一种五味子醇甲衍生物，该衍生物为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物：其中：R为可以取代到苯环上的任意取代基团：羟基，羧基，磺酸基，酯基，卤甲酰基，氨基，甲酰基，氰基，氨基甲酰基，硝基的一种或多种取代基所取代。R1与R2为下列基团中的任意一个基团：未取代或各种取代的氨基，其任意被选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代。所述衍生物的化学式为一种药用组合物，包含上述五味子醇甲衍生物药学上可接受的载体。一种如权利要求1所述的五味子醇甲衍生物的制备方法，其特征在于：通式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：在0℃冰水浴条件下的25mL圆底瓶中，分别称取加入五味子醇甲和氯乙酰氯(ClCH2COCl)及二氯甲烷(DCM)，搅拌反应1h后，冷冻干燥，制得中间体1。将中间体1与叠氮化钠(NaN3)及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在50℃条件下搅拌反应6h后，冷冻干燥，制得中间体2。最后利用点击化学反应，在室温条件下加热回流反应2h后，冷冻干燥，由中间体2制得通式Ⅰ所示化合物—苯连三氮唑类五味子醇甲新衍生物。通式Ⅱ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：在0℃冰水浴条件下的25mL圆底瓶中，分别称取加入五味子醇甲和氯乙酰氯(ClCH2COCl)及二氯甲烷(DCM)，搅拌反应1h后，冷冻干燥，制得中间体1。将中间体1与叠氮化钠(NaN3)及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在50℃条件下搅拌反应6h后，冷冻干燥，制得中间体2。最后利用多组分反应，在30℃条件下搅拌反应2h后，冷冻干燥，将中间体2制得通式II所示化合物—苯胍类五味子醇甲新衍生物。在合成路线中，我们以五味子醇甲为起始原料，经与氯乙酰氯反应获得氯代衍生物，再经与叠氮化钠反应获得叠氮化物，最后叠氮化物与不同类型苯炔类化合物经点击化学反应合成得到通式I化合物—苯连三氮唑类五味子醇甲新衍生物。在合成通式I化合物时，我们已经得到关键叠氮化物中间体，以其为原料进行多组分反应进一步获得通式II化合物—苯胍类五味子醇甲新衍生物。所述五味子醇甲衍生物在制备抗阿尔兹海默病药物中的应用，所述的五味子醇甲衍生物为通式I或通式II的化合物，或药用组合物。申请人自2015年开始对五味子醇甲的药理活性进行研究，研究重点为五味子醇甲的抗老年痴呆症(AD)的活性。为此，申请人拟在五味子醇甲结构基础上，进行全面的结构修饰和改造，以期获得体内外抗AD活性更强，且成药性良好的新型五味子醇甲半合成衍生物。目前国内外对五味子醇甲的构效关系的研究只是简单的进行取代位卤代和(或)氧化修饰，没有得到活性更好，稳定性更好的五味子醇甲衍生物。因此本研究运用点击化学(ClickChemistry)反应方法，条件温和，反应速率极快，可采用平行反应短时间合成多个目标化合物；同时，多组分反应在一个反应中含有多个组合模块，易于短期内构建大量化合物库。因此，在项目初期，我们拟采用点击化学(ClickChemistry)和多组分反应(Multicomponentreaction)快速合成大量新型五味子醇甲衍生物，并对其活性进行筛选。与现有技术相比，本专利技术的优点与积极效果如下：1、本专利技术提供的五味子醇甲衍生物具有比五味子醇甲更强对AD神经元的保护作用，为该类化合物在抗老年痴呆症的作用方面提供可靠依据。提示这类化合物比五味子醇甲更具有潜在优势。2、五味子醇甲具有酚羟基，在常温下稳定性差，限制了其应用，实验表明本专利技术提供五味子醇甲衍生物具有较高的稳定性，进一步提高了生物利用度，增强了疗效。附图说明图1为五味子醇甲衍生物合成路线图。图2为化合物I—苯连三氮唑类五味子醇甲新衍生物的MS/MS二级质谱图。图3为化合物II—苯胍类五味子醇甲新衍生物的MS/MS二级质谱图。图4为五味子醇甲的MS/MS二级质谱图。图5为三个化合物的液相色谱图，各化合物的保留时间如图所示。具体实施方式实施例1苯连三氮唑五味子醇甲新衍生物的制备在0℃冰水浴条件下的25mL圆底瓶中，分别称取加入1.5mmol五味子醇甲和0.8mmol的氯乙酰氯(ClCH2COCl)及25mL的二氯甲烷(DCM)，搅拌反应1h后，冷冻干燥，制得中间体1，收率为93.4％。将中间体1与1.5mmol的叠氮化钠(NaN3)及25mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在50℃条件下搅拌反应6h后，冷冻干燥，制得中间体2，收率为94.2％。最后利用点击化学反应，将中间体2与25mL的四氢呋喃(THF)及0.5mmol的三苯基磷(PPh3)，在室温条件下加热回流反应2h后，冷冻干燥，制得通式Ⅰ所示化合物—苯连三氮唑类五味子醇甲新衍生物，收率为94.5％，该化合物的化学式为：实施例2苯胍五味子醇甲新衍生物的制备在0℃冰水浴条件下的25mL圆底瓶中，分别称取加入1.5mmol五味子醇甲和0.8mmol的氯乙酰氯(ClCH2COCl)及25mL的二氯甲烷(DCM)，搅拌反应1h后，冷冻干燥，制得中间体1，收率为93.4％。将中间体1与1.5mmol的叠氮化钠(NaN3)及25mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在50℃条件下搅拌反应6h后，冷冻干燥，制得中间体2，收率为94.2％。最后利用多组分反应，将中间体2与25mL的N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)及0.5mmol的碘化亚铜(CuI)，在30℃条件下搅拌反应2h后，冷冻干燥，制得通式II所示化合物—苯胍类五味子醇甲新衍生物，收率为95.1％，该化合物的化学式为：实施例3化合物稳定性试验：化合物I—苯连三氮唑类五味子醇甲新衍生物与化合物II—苯胍类五味子醇甲新衍生物类化合物除了体现了一定的抗氧化应激活性，专利技术人同时发现，五味子醇甲具有酚羟基，在常温下，随着时间的延长，容易氧化，杂质峰较多。而该类化合物的稳定性显著提高，化合物I与II制备含量本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种五味子醇甲衍生物，其特征在于，该衍生物为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物；

【技术特征摘要】
1.一种五味子醇甲衍生物，其特征在于，该衍生物为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物；其中：R为可以取代到苯环上的任意取代基团：羟基，羧基，磺酸基，酯基，卤甲酰基，氨基，甲酰基，氰基，氨基甲酰基，硝基的一种或多种取代基所取代；R1与R2为下列基团中的任意一个基团：未取代或各种取代的氨基，其任意被选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代。2.根据权利要求1所述的一种五味子醇甲衍生物，其特征在于，所述衍生物的化学式为3.一种药用组合物，其特征在于：包含权利要求1所述的五味子醇甲衍生物和药学上可接受的载体。4.一种如权利要求1所述的五味子醇甲衍生物通式Ⅰ的制备方法，其特征在于该制备方法，包括如下步骤：在0℃冰水浴条件下的25mL圆底瓶中，分别称取加入五味子醇甲和氯乙酰氯(ClCH2COCl)及二氯甲烷(DCM)，搅拌反应1h后，冷冻干燥，制得中间体1...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏敏杰，魏斌斌，刘明妍，
申请(专利权)人：中国医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21