一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种一锅煮制备2,3‑二氯喹喔啉衍生物的新方法，所述方法以价廉的邻苯二胺和草酸为原料，以价廉易得且环境友好的硅胶或甲磺酸为催化剂，同时省略了中间体分离纯化步骤，操作简单，成本低廉，反应条件温和，且环保，易于工业化大生产。

One pot preparation of 2,3- two chloroquine derivatives

The invention belongs to the field of drug synthesis, in particular to a new method for preparing 2,3 two chloroquinoxaline derivatives in one pot. The method uses low price o-phenylene two amine and oxalic acid as raw materials, cheap and environmentally friendly silica gel or mesylate as catalyst, and the process of separation and purification of intermediate bodies is omitted, and the operation is simple, Low cost, mild reaction conditions, and environmental protection, easy to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的新方法。
技术介绍
2,3-二氯喹喔啉衍生物，结构如式I所示，是一类重要的医药和精细化工中间体，能够在温和的条件下，无需金属催化剂催化，即可通过亲核芳香取代反应在喹喔啉的2位和/或3位引入取代基衍生化从而合成得到一系列具有抗肿瘤、抗炎、抗精神病等药理作用的药物或化合物，因此，在生物医药领域受到广泛关注。目前，2,3-二氯喹喔啉衍生物的制备方法主要有两种，一种是以取代邻苯二胺和草酸为原料，先在盐酸水溶液中反应得到2,3-二羟基喹喔啉衍生物，分离纯化后与五氯化磷或三氯氧磷等氯代试剂反应，该方法需要分两步进行，反应得到的2,3-二羟基喹喔啉衍生物必须分离出来后，才能进行氯代反应，操作繁琐，人力成本、试剂成本高，同时使用到的大量盐酸试剂存在反应容器腐蚀、环境污染等问题；另一种方法是以取代邻苯二胺和草酸二乙酯为原料，以草酸二乙酯或乙醇为溶剂，反应得到2,3-二羟基喹喔啉衍生物，分离纯化后再与五氯化磷或三氯氧磷等氯代试剂反应，该方法同样需要分两步进行，其中，若以草酸二乙酯为溶剂，则草酸二乙酯的用量必须大大过量才能使反应进行，不仅造成大量试剂的浪费，增加了生产成本，而且后处理不便，环境污染严重，若以乙醇为溶剂，同样须将得到的2,3-二羟基喹喔啉衍生物分离出来才能进行后续的氯代反应，均存在操作繁琐、人力成本高等缺陷。因此，探索一条价廉易得，操作简便，反应条件温和，环境友好，易于实现工业化生产的2,3-二氯喹喔啉衍生物的合成方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法，所述方法以价廉的邻苯二胺和草酸为原料，以价廉易得且环境友好的硅胶或甲磺酸为催化剂，同时省略了中间体分离纯化步骤，操作简单，成本低廉，反应条件温和，且环保，易于工业化大生产。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法，在芳香烃类有机溶剂中，在100-110℃反应温度下、硅胶或甲磺酸催化剂催化下，式III化合物和草酸反应生成式II中间体，不经分离，在同一反应器中加入氯代试剂和DMF反应得到式I化合物，反应式如下所示，其中，所述的R选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基和烷氧基；优选地，所述的R选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；进一步优选地，所述的R选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基。根据本专利技术，所述的芳香烃类有机溶剂选自甲苯和二甲苯；优选地，所述的芳香烃类有机溶剂为甲苯。本专利技术人发现，反应溶剂对反应结果影响很大，如以硅胶或甲磺酸为催化剂，在四氢呋喃、乙腈、二氧六环等溶剂中回流或在DMF中110℃反应8小时，均没有目标物式I化合物生成，只有在本专利技术提供的芳香烃类有机溶剂，如甲苯或二甲苯中，才能够得到高收率的目标物式I化合物。根据本专利技术，所述的反应温度为110℃。本专利技术人发现，反应温度对反应结果影响很大，如以硅胶或甲磺酸为催化剂，在甲苯中反应，当反应温度低于70℃时，完全无法得到目标物式I化合物，当升高反应温度，但低于90℃时，收率较低，仅40％左右，但当反应温度为本专利技术提供的100-110℃时，收率可高达90％左右。根据本专利技术，所述的催化剂选自100-400目硅胶和甲磺酸；优选地，所述的硅胶为200-300目硅胶。本专利技术人在实验中发现，草酸虽然价格低廉，但反应活性不高，需要在盐酸或氯化铵水溶液等催化剂的催化下才能发生反应，但以盐酸或氯化铵水溶液为催化剂，在不经中间体式II化合物分离处理的情况下，后续氯代反应无法发生反应。为简便操作步骤，一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物，本专利技术人首先尝试其它酸催化剂，如硫酸，醋酸，但以浓硫酸为催化剂，甲苯中110℃反应5小时以上，收率很低，仅50-60％，且硫酸具有强腐蚀性，不便于工业化生产，以醋酸为催化剂，甲苯中110℃反应5小时以上，无法得到目标物式I化合物；本专利技术继续尝试其它催化剂，如氯化锌、醋酸铜、三氯化铝、三氯化铁以及分子筛，甲苯中110℃反应5小时以上，均无法得到目标物式I化合物；本专利技术人意外发现，以甲磺酸或硅胶为催化剂，在芳香类有机溶剂中，100-110℃反应，制备目标物式I化合物的收率可达到85％以上，尤其是以硅胶为催化剂时，收率可达到90％以上，且反应产物中式II化合物纯度极高，进一步氯代反应的产物杂质少，易于目标物式I化合物的分离纯化。根据本专利技术，当催化剂为硅胶时，以重量计，所述催化剂的用量为式III化合物的3-5倍；优选地，所述催化剂的用量为式III化合物的3倍。本专利技术人发现，催化剂硅胶的用量对目标物式I化合物的收率有一定影响，当催化剂的用量低于3倍式I化合物重量时，收率为60-80％，当催化剂的用量为3倍式I化合物重量时，收率可提高至90％左右，但继续增加催化剂用量，如4倍式I化合物重量时，收率无明显增加，依然为90％左右。根据本专利技术，所述式III化合物与草酸的投料摩尔比为1:1-1.2；优选地，所述式III化合物与草酸的投料摩尔比为1:1-1.1；进一步优选地，所述式III化合物与草酸的投料摩尔比为1:1。根据本专利技术，所述的氯代试剂选自三氯氧磷和五氯化磷，所述氯代试剂与式III化合物的投料摩尔比为10-5:1；优选地，所述的氯代试剂为三氯氧磷，所述氯代试剂与式III化合物的投料摩尔比为10:1。有益效果：本专利技术提供的一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法，以温和、价廉易得的硅胶或甲磺酸为催化剂，操作简便，反应条件温和，绿色环保，且易于工业化。具体实施例实施例12,3-二氯喹喔啉的制备称1g邻苯二胺、1.28g草酸和3g200-300目硅胶于反应瓶中，加入15ml甲苯，110℃下反应5小时，反应完毕，加入8.4ml三氯氧磷和5mlDMF，110℃下继续反应1小时，反应结束，加入50ml冰水猝灭，加入50ml乙酸乙酯，过滤，分液，水层继续用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压干燥得到白色固体，收率92％，熔点148-150℃。IR(KBr,ν,cm-1):3104,3042,1557,1530,1484,1457,1271,1179,1125,1018,991,768,599,436；1HNMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):7.76-7.84(m,2H),7.99-8.06(m,2H).；ESI–MS:[M+H]+m/z198.9.实施例22,3-二氯喹喔啉的制备称1g邻苯二胺、1.17g草酸和4g200-300目硅胶于反应瓶中，加入15ml甲苯，100℃下反应5小时，反应完毕，加入6.7ml三氯氧磷和5mlDMF，100℃下继续反应1小时，反应结束，加入50ml冰水猝灭，加入50ml乙酸乙酯，过滤，分液，水层继续用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压干燥得到白色固体，收率90％，熔点148-150℃。实施例32,3-二氯喹喔啉的制备称1g邻苯二胺、1.40g草酸和5g100-200目硅胶于反应瓶中，加入15ml甲苯，110℃下反应5小时，反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一锅煮制备2,3‑二氯喹喔啉衍生物的方法，其特征在于：在芳香烃类有机溶剂中，在100‑110℃反应温度下、硅胶或甲磺酸催化剂催化下，式III化合物和草酸反应生成式II中间体，不经分离，在同一反应器中加入氯代试剂和DMF反应得到式I化合物，反应式如下所示，

【技术特征摘要】
1.一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法，其特征在于：在芳香烃类有机溶剂中，在100-110℃反应温度下、硅胶或甲磺酸催化剂催化下，式III化合物和草酸反应生成式II中间体，不经分离，在同一反应器中加入氯代试剂和DMF反应得到式I化合物，反应式如下所示，其中，所述的R选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基和烷氧基；优选地，所述的R选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；进一步优选地，所述的R选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的芳香烃类有机溶剂选自甲苯和二甲苯；优选地，所述的芳香烃类有机溶剂为甲苯。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应温度为110℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的催化剂选自100-400目硅胶和甲磺酸；优选地，所述的硅胶为200-300目硅胶。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：当催化剂为硅胶时，以重量计，所述催化剂的用量为式III化合物的3-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘宗捷，余瑜，张培明，李耀伟，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50