作为GPR52调节剂的用于治疗或预防其相关病症的1-杂芳基-二氢吲哚-4-甲酰胺制造技术

本发明专利技术涉及调节GPR52活性的式(Ia)的化合物及其药物组合物。本发明专利技术的化合物及其药物组合物涉及可用于治疗GPR52介导的病症(例如，亨廷顿病、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)或图雷特综合征)；锥体外束障碍或运动障碍；运动失常；多动性运动障碍；精神病；紧张症；心境障碍；抑郁症；焦虑性障碍；强迫性障碍(OCD)；自闭症谱系障碍；催乳激素相关病症(例如，高催乳素血症)；神经认知障碍；创伤或应激相关障碍(例如，创伤后应激障碍(PTSD))；破坏性、冲动控制障碍或品行障碍；睡眠‑觉醒障碍；物质相关性障碍；成瘾病症；行为失常；额叶功能低下；结节漏斗、中脑缘、中脑皮层或黑质纹状体通路中的异常；纹状体中的活性减少；皮质功能障碍；神经认知功能障碍；以及相关病况的方法。 1

1- heteroaryl two indole -4- formamide as a GPR52 modulator for the treatment or prevention of related diseases

The present invention relates to compounds of formula (Ia) that regulate GPR52 activity and pharmaceutical compositions thereof. The compounds and pharmaceutical compositions of the present invention relate to the treatment of GPR52 mediated diseases (such as Huntington's disease, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) or Tate syndrome); extrapyramidal disorder or dyskinesia; dyskinesia; hyperkinetic dyskinesia; psychosis; tension; Mood disorders; depression; anxiety disorders; compulsive disorder (OCD); autism spectrum disorders; prolactin related disorders (such as hyperprolactinemia); neurocognitive impairment; trauma or stress related disorders (for example, post traumatic stress disorder (PTSD)); destructive, impulsive control disorder or conduct disorder; sleep perception Waking disorder; material related disorders; addiction disorder; behavioral disorders; hypofunction of frontal lobes; abnormalities in the tubercle funnel, mesencephalon, mesencephalic or substantia nigra; decreased activity in the striatum; cortical dysfunction; neurocognitive dysfunction; and related methods of disease. One

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为GPR52调节剂的用于治疗或预防其相关病症的1-杂芳基-二氢吲哚-4-甲酰胺相关申请本申请要求2015年4月29日提交的美国临时申请62/154,523的优先权。上述申请的内容以其整体援引加入本文。专利
本专利技术涉及调节GPR52活性的式(Ia)的化合物及其药物组合物。本专利技术的化合物及其药物组合物涉及用于治疗GPR52介导的病症(例如，亨廷顿病、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)或图雷特综合征)；锥体外束障碍或运动障碍；运动失常；多动性运动障碍；精神病；紧张症；心境障碍；抑郁症；焦虑性障碍；强迫性障碍(OCD)；自闭症谱系障碍；催乳素相关病症(例如，高催乳素血症)；神经认知障碍；创伤或应激相关障碍(例如，创伤后应激障碍(PTSD))；破坏性、冲动控制障碍或品行障碍；睡眠-觉醒障碍；物质相关性障碍；成瘾病症；行为失常；额叶功能低下；结节漏斗、中脑缘、中脑皮层或黑质纹状体通路中的异常；纹状体中的活性减少；皮质功能障碍；神经认知功能障碍；以及相关病况的方法。专利技术背景多巴胺是存在于中枢神经系统(CNS)中的生物胺，在那里其充当神经递质。多巴胺通过5种不同G蛋白偶联受体(GPCR)作用发挥其效应，所述G蛋白偶联受体分为两大类，称作D1(D1和D5)和D2(D2、D3和D4)。D1受体在纹状体、伏隔核、黑质、嗅球、杏仁核和额叶皮质中高水平表达，并且在海马、小脑、丘脑区和下丘脑区中低水平表达。在纹状体、伏隔核和嗅结节中发现最高水平的D2受体，在黑质、腹侧被盖区、下丘脑、皮层区、隔膜、杏仁核和海马中具有略低表达。D1受体一般是Gs偶联的，这样刺激第二信使cAMP的产生和PKA活性。相反地，D2受体一般是Gi偶联的，这样负调节cAMP的产生并导致PKA活性减少。多巴胺与各种生物过程有关，范围从随意运动和奖励至激素调节。多巴胺还与CNS疾病状态相关的病理过程有关。靶向多巴胺能神经传递的药理剂已用于几种神经和精神病症的临床管理，包括帕金森病、精神分裂症、双相型障碍、亨廷顿病、注意缺陷多动障碍(ADHD)和图雷特综合征。例如，氟哌啶醇是广泛用于治疗急性精神分裂症症状的强效D2受体拮抗剂。本文描述了在CNS中具有高水平表达的另一GPCR——G蛋白偶联受体52(GPR52)(NCBI参考序列：NP_005675.3)。GPR52在脊椎动物中高度保守，人氨基酸序列与黑猩猩、牛、小鼠、大鼠和鸡直系同源物享有90％相同性。如本文描述的研究中看到的，在纹状体中发现人CNS内的最高表达水平(见图17)。在CNS中的许多其他结构发现较低但显著的表达水平，包括皮层(见图17)。GPR52几乎完全与D2受体共定位于人和啮齿动物纹状体中，并且几乎完全与D1受体共定位于人和啮齿动物皮层中(见图18)。已知几种化合物在皮层中作为D1激动剂发挥功能，在那里它们增加皮层功能并解决额叶功能低下。如本文讨论的，GPR52与D1受体共定位在皮层中。因为GPR52和D1受体都是Gs偶联的，GPR52激动剂应当功能类似D1激动剂—因此表现出对皮层功能和额叶功能低下的影响。现有抗精神病药物的效力据报道通过对纹状体中的中型多棘神经元(MSN)的D2拮抗剂活性介导。但是，D2拮抗剂产生副作用，如运动症状和高催乳素血症。如本文讨论的，GPR52几乎完全与D2受体共定位在纹状体中。因为GPR52是Gs偶联而D2是Gi偶联的，GPR52激动剂应当功能类似D2拮抗剂——因此表现出抗精神病效力。此外，因为与D2拮抗剂相关的许多副作用是由D2受体介导的，所以GPR52激动剂可以避免与现有D2拮抗剂相关的副作用。本文描述了这样的实验，其中发现GPR52激动剂激活神经元中的细胞内信号传导和即刻早期基因，影响神经元中的电活性(与氟哌啶醇和几种现有抗精神病药相似)，阻断苯丙胺刺激的运动行为(其模仿hyperdopaminergic状态)，提高过滤感官信息的能力，以及增加物体识别。此外，本文描述了这样的实验，其中避免与现有抗精神病药相关的不需要的活性，包括锥体外系副作用和催乳素释放。本文描述的表达水平、共定位、细胞内信号传导和功能特性表明GPR52是脑功能的重要调节剂，与几种神经和精神病症的治疗相关，包括下文描述的那些。额叶功能低下前额皮质中减少的血流(额叶功能低下)是几种神经病况的症状，包括精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、双相型障碍和重度抑郁症。前额皮质中的多巴胺能传递主要由D1受体介导，并且D1功能障碍与精神分裂症中的认知障碍和阴性症状有关(Goldman-RakicPS,CastnerSA,SvenssonTH,SieverLJ,WilliamsGV(2004)TargetingthedopamineD1receptorinschizophrenia:insightsforcognitivedysfunction.Psychopharmacology174,3-16)。因此用GPR52激动剂增加前额皮质中的功能可用于治疗与额叶功能低下相关的症状。运动障碍纹状体参与运动的控制。纹状体的病理与许多运动障碍相关，包括特征在于过度异常不随意运动的多动性运动障碍(称作运动过度)。多动性运动障碍的实例包括震颤、肌张力障碍、舞蹈症、颤搐、手足徐动症、抽搐/图雷特综合征、亨廷顿病、肌阵挛惊吓综合征、刻板症和静坐不能。在纹状体中，GPR52几乎完全在间接纹状体通路的神经元上表达。运动过度与这个通路的抑制性、D2表达神经元的功能障碍有关。这种功能障碍导致不能抑制运动，引起抽搐、舞蹈症、发声、震颤和其他多动症状。例如，亨廷顿病中的早期多动性运动症状是对间接的、包含D2的途径的选择性损伤的结果(AlbinRL,ReinerA,AndersonKD,PenneyJB,YoungAB.(1990)StriatalandnigralneuronsubpopulationsinrigidHuntington'sdisease:implicationsforthefunctionalanatomyofchoreaandrigidity-akinesia.AnnNeurol.27,357-365)。此外，纹状体中的D2受体结合与图雷特综合征症状的严重程度有关(WolfSS,JonesDW,KnableMB,GoreyJG,LeeKS,HydeTM,CoppolaR,WeinbergerDR(1996)Tourettesyndrome:predictionofphenotypicvariationinmonozygotictwinsbycaudatenucleusD2receptorbinding.Science273,1225-1227)。用激动剂刺激GPR52激活间接纹状体通路，导致对运动的更多抑制性控制和解决多动症状。因此本文公开的GPR52激动剂可用于治疗这类症状。精神病精神分裂症的精神病症状由纹状体中过度活跃的突触前多巴胺活性所致(HowesOD,KapurS(2009)Thedopaminehypothesisofschizophrenia:versionIII--thefinalcommonpathway.SchizophrBull.35,549-562)。用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自式(Ia)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N‑氧化物的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.29 US 62/154,5231.选自式(Ia)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：其中：Y选自：-CH2-、-O-和-S-；环A为吡啶二基或吡嗪-2,6-二基；R1为H或C1-C6烷基；R2为H或卤素；R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；R4为H；并且R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。2.权利要求1的化合物，其中环A为：3.权利要求1的化合物，其中环A为：4.权利要求1的化合物，其中环A为：5.权利要求1的化合物，其中环A为：6.权利要求1的化合物，其中环A为下式的吡嗪-2,6-二基：7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1为H或甲基。8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1为H。9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2为H或氟。10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2为H。11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；或者其中R3为芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；或者其中R3为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氯、氰基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基；或者其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；或者其中R3为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；或者其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷基和卤素；或者其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；或者其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氯、氰基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基；其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中R3选自：3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基和4-甲氧基-3-甲基苯基；其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基。12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基；或者其中R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代；其中R5选自：H、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丁烷-2-基、1,3-二羟基丙烷-2-基、1,3-二甲氧基丙烷-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2,3-二羟基丙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟-3-羟基丙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-吗啉代乙基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、3-氟-2-羟基丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基、吡啶-4-基和四氢呋喃-3-基；或者其中R5选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁烷-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙烷-2-基、1,3-二甲氧基丙烷-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。14.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁烷-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙烷-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙烷-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。15.权利要求1的化合物，其选自式(Im)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：其中：Y选自：-CH2-、-O-和-S-；R1为H或C1-C6烷基；R2为H或卤素；R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基；或者其中：Y选自：-CH2-、-O-和-S-；R1为H或C1-C6烷基；R2为H或卤素；R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；并且R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代；或者其中：Y选自：-CH2-、-O-和-S-；R1为H或甲基；R2为H或氟；R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁烷-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙烷-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙烷-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基；或者其中：Y选自：-CH2-、-O-和-S-；R1为H或甲基；R2为H或氟；R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且R5选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。16.权利要求1的化合物，其选自式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：其中：R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基；或者其中：R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；并且R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代；或者其中：R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且R5选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。17.权利要求1的化合物，其选自式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：其中：R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。18.权利要求1的化合物，其选自式(Iq)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：其中：R3为芳基，其任选地被C1-C6卤代烷基取代；并且R5选自：H、C1-C6烷基和杂环基；并且C1-C6烷基任选地被羟基取代；或者其中：R3为苯基，其任选地被三氟甲基取代；并且R5选自：H、甲基、乙基和四氢呋喃；并且乙基任选地被羟基取代；或者其中：R3为3-(三氟甲基)苯基；并且R5选自：H、甲基、2-羟基乙基和四氢呋喃-3-基。19.权利要求1的化合物，其选自式(Is)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：其中：R3为芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和卤素；并且R5选自：H、C1-C6烷基和杂环基；并且C1-C6烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·熊，A·J·格勒蒂克，H·科曼，J·莱曼，A·S·任，G·森普尔，D·J·C·巴尼奥尔，
申请(专利权)人：阿芮纳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US