一种DPP-4酶抑制剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种DPP‑4抑制剂及其制备和应用，具体地，本发明专利技术公开了如式A所示的结构全新的氨基酸衍生物，及其制备方法和作为DPP‑4抑制剂的用途。本发明专利技术的化合物表现出很好DPP‑4抑制作用，有作为抗糖尿病药物的应用价值。

A kind of DPP-4 enzyme inhibitor and its preparation and Application

The invention relates to a DPP 4 inhibitor, as well as its preparation and application, in particular, the invention discloses a novel amino acid derivative, as shown by type A, and a preparation method and use as a DPP inhibitor 4. The compounds of the invention exhibit good DPP inhibitory effect on 4, and are of practical value as antidiabetic agents.

【技术实现步骤摘要】
一种DPP-4酶抑制剂及其制备和应用
本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及一类新颖的DPP-4抑制剂氨基酸衍生物，及其制备方法和应用。
技术介绍
糖尿病是一种长期慢性疾病，影响了全球超过3亿人口的健康。世界卫生组织(WHO)预测，至2030年，糖尿病将会成为世界第7大致死疾病。人体内存在一种能调节血糖的多肽，称为胰高血糖样多肽-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)，GLP-1能刺激胰岛素的分泌，从而起到使血糖水平回归正常的作用。人体口服摄取的葡萄糖有50％-70％通过GLP-1/胰岛素通路代谢。因此，GLP-1是一种重要的降糖多肽。但是GLP-1在体内的半衰期极其短暂，大约只有2min。原因是人体内有一种二肽肽酶4(dipeptidylpeptidase4，DPP-4)能迅速降解GLP-1，使之失活。因此，通过抑制DPP-4酶的活性，能提高体内GLP-1浓度，延长其半衰期，从而起到降血糖的目的。目前市场上在售的DPP-4抑制剂有很多副作用，如血糖控制不稳，发生低血糖等，有的甚至有心血管疾病和长期肾病的风险，因此，本领域仍然需要研发一类效能更高和安全性更好的DPP-4抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种效能更高和安全性更好的新型DPP-4抑制剂氨基酸衍生物。本专利技术的另一目的是提供上述新型DPP-4抑制剂的制备方法。本专利技术的另一目的是提供上述新型DPP-4抑制剂的用途。本专利技术第一方面提供了式A化合物或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，其中：R1选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-10元饱和或不饱和杂环基；其中，所述的杂环基是指环的骨架上具有1-3个选自N、O或S的杂原子；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1个、2个、3个)取代基所取代：羟基、酯基(COOC1-C6烷基、COO苯基或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代的C1-C6烷基取代的COO苯基)、羧基(COOH)、C1-C6酰基、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基(NH2)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；R2选自下组：取代或未取代的3-10元饱和杂环基、取代或未取代的3-10元不饱和杂环基；其中，所述的杂环基是指环的骨架上至少含有1个N原子和任选的0-2个选自N、O或S的杂原子；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1个、2个、3个)取代基所取代：酯基(COOC1-C6烷基、COO苯基或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代的C1-C6烷基取代的COO苯基)、羧基(COOH)、C1-C6酰基、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基(NH2)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基。在另一优选例中，R1选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并吡咯基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1个、2个、3个)取代基所取代：羟基、酯基(COOC1-C6烷基)、羧基(COOH)、C1-C6酰基、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基(NH2)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基。在另一优选例中，R1选自下组：在另一优选例中，R2选自下组：取代或未取代的4-6元饱和杂环基；其中，所述的杂环基是指环的骨架上至少含有1个N原子；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1个、2个、3个)取代基所取代：酯基(COOC1-C6烷基、COO苯基或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代的C1-C6烷基取代的COO苯基)、羧基(COOH)、C1-C6酰基、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基(NH2)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基。在另一优选例中，R2选自下组：其中，R3为C1-C6烷基、苯基或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代的C1-C6烷基取代的苯基。在另一优选例中，所述化合物选自下组：本专利技术第二方面提供了第一方面所述的化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：(i)在惰性溶剂中，在碱性条件下，在缩合剂作用下将式a-1化合物与R2NH2进行反应，从而形成式a-2化合物；(ii)在酸性溶液中，将式a-2化合物进行脱保护反应，从而形成式A化合物。在另一优选例中，步骤(i)中，所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、DMSO、DMF、四氢呋喃，或其组合。在另一优选例中，步骤(i)中，所述缩合剂选自下组：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。在另一优选例中，步骤(i)中，所述碱选自下组：三乙胺(TEA)、DIPEA，或其组合。在另一优选例中，步骤(i)中，所述反应在不加热条件下进行；较佳地，反应温度为20℃-35℃。在另一优选例中，步骤(ii)中，所述酸性溶液为含有三氟醋酸或氯化氢的溶液。较佳地，为含有三氟醋酸或氯化氢的二氯甲烷或四氢呋喃溶液。较佳地，其中，三氟醋酸或氯化氢：二氯甲烷或四氢呋喃的比例为1：10。本专利技术第三方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其光学异构体；以及(ii)药学上可接受的载体。本专利技术第四方面提供了一种本专利技术第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐，或其光学异构体的用途，或本专利技术第三方面所述组合物的用途，1)用于制备DPP-4酶抑制剂；2)用于制备与DPP-4酶的活性或表达量相关的疾病的药物。在另一优选例中，所述的与DPP-4酶的活性或表达量相关的疾病为糖尿病。本专利技术第五方面提供了一种DPP-4酶抑制剂，其包含本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其光学异构体；或本专利技术第三方面所述的组合物。本专利技术还提供了一种治疗方法，所述方法包括步骤：向有需要的患者施用本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或本专利技术第三方面所述的药物组合物。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类结构新颖的氨基酸衍生物，其具有优异的DPP-4抑制活性，可用于抗糖尿病作用。基于上述发现，专利技术人完成了本专利。术语在本专利技术中，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、胺基、C1-C4烷基(优选C1-C2烷基)、苯基或5-7元杂环基。术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基、或类似基团；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-C4烷基”和“C1-C2烷基”具有类似的含义。术语“C3-C6环烷基”指在环上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式A化合物或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，

【技术特征摘要】
1.式A化合物或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，其中：R1选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-10元饱和或不饱和杂环基；其中，所述的杂环基是指环的骨架上具有1-3个选自N、O或S的杂原子；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、酯基(COOC1-C6烷基、COO苯基或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代的C1-C6烷基取代的COO苯基)、羧基(COOH)、C1-C6酰基、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基(NH2)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；R2选自下组：取代或未取代的3-10元饱和杂环基、取代或未取代的3-10元不饱和杂环基；其中，所述的杂环基是指环的骨架上至少含有1个N原子和任选的0-2个选自N、O或S的杂原子；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：酯基(COOC1-C6烷基、COO苯基或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代的C1-C6烷基取代的COO苯基)、羧基(COOH)、C1-C6酰基、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基(NH2)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，其特征在于，R1选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并吡咯基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、酯基(COOC1-C6烷基)、羧基(COOH)、C1-C6酰基、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基(NH2)、C1-C6烷基、C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅磊，邓欣贤，姜发琴，沈坚，孙冉，M·S·塔瓦拉丽，朱惠，杜溢，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31