取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法技术

本发明专利技术提供了一种取代噻吩‑3‑酮类化合物的连续性合成方法。该连续性合成方法在连续化的合成装置进行，合成装置包括串联设置的加成反应器和缩合反应器，加成反应器设置有加料口，缩合反应器设置有产物排出口；连续性合成方法包括：将原料A和原料B由加料口加入加成反应器中，进行迈克尔加成反应，得到加成产物；将加成产物输送至缩合反应器中，进行迪克曼缩合反应，得到取代噻吩‑3‑酮类化合物，取代噻吩‑3‑酮类化合物具有式(Ⅳ)所示的结构。上述制备方法在连续化的合成装置中进行，有利于降低副反应的发生，提高了制备工艺的可控性、安全性及原料的转化率，进而提高了产品收率；还大大缩短了反应的时间，从而有利于降低工艺成本。

Continuous synthesis of substituted thiophene -3- ketones

The invention provides a continuous synthesis method for substituted thiophene 3 - ketone compounds. The continuous synthesis method is carried out in a continuous synthesis device. The synthesis device includes the addition reactor and the condensation reactor set in series, the addition reactor is set with a feeding port and the condensation reactor is set with the product outlet. The continuous synthesis method includes adding the raw material A and the raw material B into the addition reactor. The addition product was obtained by the addition of Michael, and the addition product was transported to the condensation reactor, and the Dickman condensation reaction was carried out to replace the thiophene 3 ketone compound and replace the structure of the thiophene 3 ketone compound (IV). The preparation method is carried out in the continuous synthesis device, which is beneficial to reducing the occurrence of side reaction, improving the controllability, safety and conversion rate of the raw material, thus improving the yield of the product, and greatly shortening the time of the reaction, thus reducing the cost of the process.

【技术实现步骤摘要】
取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法。
技术介绍
四氢噻吩-3-酮为无色至淡黄色液体，呈葱蒜、肉、蔬菜和奶油似香气。四氢噻吩-3-酮是一种重要的食品香料添加剂，同时也是许多活性药物中间体的原料，比如替卡西林钠，硫培南。因而四氢噻吩-3-酮是一种应用范围广泛、市场需求量大的化工原料。四氢噻吩-3-酮的合成路线主要有：已有文献公开了以1-氯-4-碘丁酮与硫化钠直接反应合环缩合即得到目标产物，该方法合成1-氯-4-碘丁酮的原料成本高，而且反应复杂，难以规模化生产。另一篇文献以巯基乙酸乙酯与丙烯酸甲酯为原料，在哌啶的催化下，通过迈克尔加成反应制得了硫醚二酯中间体。在碱的条件下，该中间体发生迪克曼缩合反应后，进一步在酸条件下，脱去羧基，制得四氢噻吩-3-酮，总收率为50wt％。该合成工艺使用乙醚作为溶剂，由于乙醚的闪点较低，因而在生产上会存在较大的风险。总收率为40～50wt％，且生产过程中会产生较多的废水，虽然路线被许多厂商采用，但面临巨大的环保压力。又一篇现有报道公开了一种以巯基乙酸和丙烯酸为原料，在醋酸铵的催化作用下，得到Michael加成产物。然后将上述Michael加成产物在氢氧化钡和环丁砜溶剂里，在高温条件下进行脱羧反应，制得四氢噻吩-3-酮。该合成路线中，虽然路线短，但收率只有44wt％。反应过程中用到氢氧化钡，必然产生剧毒的钡盐，并产生大量的褐色聚合物，不易处理，给环境带来巨大的危害。还有一篇现有报道提供了一种在金属乙酸盐及共催化剂(对甲苯磺酸钠)的催化条件下，使取代巯基乙酸和取代的丙烯酸底物进行迈克尔加成反应，并进一步在高温条件下进行合环脱羧反应，制得四氢噻吩-3-酮产物。金属乙酸盐的成本较高，提高了工艺成本。上述合成方法存在成本高、环保性差、合成路线长等缺点。更为明显的是，上述合成方法均采用批次性生产工艺，一方面这需要操作者实时监控反应进程，实时进行人工作业，极大地提高了操作者的劳动强度，不符合工业化的发展趋势；另一方面批次性生产工艺还会导致产品的品质波动性较大及原料转化率低的问题。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法，以解决采用批次性合成工艺制备取代噻吩-3-酮类化合物时存在的操作者劳动强度大、产品品质波动性大及原料转化率低的问题。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法，该连续性合成方法在连续化的合成装置进行，合成装置包括串联设置的加成反应器和缩合反应器，加成反应器设置有加料口，缩合反应器设置有产物排出口；该连续性合成方法包括：将原料A和原料B由加料口加入加成反应器中，进行迈克尔加成反应，得到加成产物，原料A具有式(Ⅰ)所示的结构，原料B具有式(Ⅱ)所示的结构，加成产物具有式(Ⅲ)所示的结构，式(Ⅰ)，式(Ⅱ)，(Ⅲ)，其中，R1、R2、R3及R4分别独立地选自H、C1～C10烷基或C6～C15芳基；及迪克曼缩合反应：将加成产物输送至缩合反应器中，进行迪克曼缩合反应，得到取代噻吩-3-酮类化合物，取代噻吩-3-酮类化合物具有式(Ⅳ)所示的结构：(Ⅳ)。进一步地，加成反应器包括第一盘管，该连续性合成方法包括将原料A和原料B加入第一盘管中进行迈克尔加成反应，得到加成产物。进一步地，缩合反应器包括第二盘管，该连续性合成方法包括将中间产物加入第二盘管中进行迪克曼缩合反应，得到取代噻吩-3-酮类化合物。进一步地，R1、R2、R3及R4分别独立地选自H、C1～C5直链或支链烷基或C6～C10芳基。进一步地，迈克尔加成反应的反应温度为90～180℃，反应时间为20～180min；优选地，迈克尔加成反应的反应温度为120～130℃，反应时间为60～110min。进一步地，迈克尔加成反应在催化剂的作用下进行，催化剂为金属催化剂或碱。进一步地，原料A与原料B的加料速率之比为1：0.5～2，优选为1：0.9～1.1。进一步地，原料A与催化剂的摩尔数之比为1：0.0002～0.5，优选为1:0.05～0.2。进一步地，迪克曼缩合反应的反应温度为180～270℃，反应时间为40～240min；优选地，迪克曼缩合反应的反应温度为220～250℃，反应时间为40～85min。进一步地，金属催化剂选自FeCl2、FeCl3、CuCl2、CuCl、NiCl2、MnCl2、CoCl2、FeBr3、FeBr2、CuBr、CuBr2、Cu(OAc)2、Fe(OAc)2、草酸铁和草酸铜组成的组中的一种或多种；优选地，碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁铵、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、KHCO3、甲醇钠、甲醇钾、正丁醇钾、正丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾和甲基磺酸钠组成的组中的一种或多种。应用本专利技术的技术方案，上述制备方法在连续化的合成装置中进行，这使得反应过程中在输入反应原料的同时，能够输出反应生成的取代噻吩-3-酮类化合物。这一方面，这使得后续的反应过程不会受到先前生成的取代噻吩-3-酮类化合物的影响，降低副反应的发生，从而大大提高了制备工艺的可控性、安全性及原料的转化率，进而提高了产品收率。另一方面上述反应过程在连续化反应中进行还大大缩短了反应的时间，从而有利于降低工艺成本。此外，上述反应过程中，无需使用溶剂和强碱，反应原料廉价易得，且不会产生废水，因而该制备方法具有良好的环保性。同时相比于现有的制备方法，该制备方法的合成路线短，能够在较为温和的条件下进行，且具有收率稳定、重复性好的优点，从而这有利于大幅提高取代噻吩-3-酮类化合物的总收率，并有利于工业化推广。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。正如
技术介绍
所描述的，采用批次性合成工艺制备取代噻吩-3-酮类化合物时存在操作者劳动强度大计产品品质波动性大的问题。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法，该连续性合成方法在连续化的合成装置进行，合成装置包括串联设置的加成反应器和缩合反应器，加成反应器设置有加料口，缩合反应器设置有产物排出口；该连续性合成方法包括：将原料A和原料B由加料口加入加成反应器中，进行迈克尔加成反应，得到加成产物，原料A具有式(Ⅰ)所示的结构，原料B具有式(Ⅱ)所示的结构，加成产物具有式(Ⅲ)所示的结构，式(Ⅰ)，式(Ⅱ)，(Ⅲ)，其中，R1、R2、R3及R4分别独立地选自H、C1～C10烷基或C6～C15芳基；及迪克曼缩合反应：将加成产物输送至缩合反应器中，进行迪克曼缩合反应，得到取代噻吩-3-酮类化合物，取代噻吩-3-酮类化合物具有式(Ⅳ)所示的结构：(Ⅳ)。上述制备方法在连续化的合成装置中进行，这使得反应过程中在输入反应原料的同时，能够输出反应生成的取代噻吩-3-酮类化合物。这一方面，这使得后续的反应过程不会受到先前生成的取代噻吩-3-酮类化合物的影响，降低副反应的发生，从而大大提高了制备工艺的可控性、安全性及原料的转化率，并提高了产品收率。另一方面上述反应过程在连续化反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种取代噻吩‑3‑酮类化合物的连续性合成方法，其特征在于，所述连续性合成方法在连续化的合成装置进行，所述合成装置包括串联设置的加成反应器和缩合反应器，所述加成反应器设置有加料口，所述缩合反应器设置有产物排出口；所述连续性合成方法包括：将原料A和原料B由所述加料口加入所述加成反应器中，进行迈克尔加成反应，得到加成产物，所述原料A具有式(Ⅰ)所示的结构，所述原料B具有式(Ⅱ)所示的结构，所述加成产物具有式(Ⅲ)所示的结构，

【技术特征摘要】
1.一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法，其特征在于，所述连续性合成方法在连续化的合成装置进行，所述合成装置包括串联设置的加成反应器和缩合反应器，所述加成反应器设置有加料口，所述缩合反应器设置有产物排出口；所述连续性合成方法包括：将原料A和原料B由所述加料口加入所述加成反应器中，进行迈克尔加成反应，得到加成产物，所述原料A具有式(Ⅰ)所示的结构，所述原料B具有式(Ⅱ)所示的结构，所述加成产物具有式(Ⅲ)所示的结构，其中，所述R1、所述R2、所述R3及所述R4分别独立地选自H、C1～C10烷基或C6～C15芳基；及迪克曼缩合反应：将所述加成产物输送至所述缩合反应器中，进行迪克曼缩合反应，得到所述取代噻吩-3-酮类化合物，所述取代噻吩-3-酮类化合物具有式(Ⅳ)所示的结构：2.根据权利要求1所述的连续性合成方法，其特征在于，所述加成反应器包括第一盘管，所述连续性合成方法包括将所述原料A和所述原料B加入所述第一盘管中进行所述迈克尔加成反应，得到所述加成产物。3.根据权利要求1或2所述的连续性合成方法，其特征在于，所述缩合反应器包括第二盘管，所述连续性合成方法包括将所述中间产物加入所述第二盘管中进行所述迪克曼缩合反应，得到所述取代噻吩-3-酮类化合物。4.根据权利要求1所述的连续性合成方法，其特征在于，所述R1、所述R2、所述R3及所述R4分别独立地选自H、C1～C5直链或支链烷基或C6～C10芳基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的连续性合成方法，其特征在于，所述迈克尔加成反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，卢江平，张恩选，刘志清，张涛，赵谦，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12