用于生产大麻二酚和△-9-四氢大麻酚的方法技术

本公开涉及大麻二酚化合物或其衍生物的制备。所述大麻二酚化合物或其衍生物可通过合适地选择并且经取代的二卤代橄榄酚或其衍生物与合适地选择并且经取代的环状烯烃的酸催化的反应以产生二卤代大麻二酚化合物或其衍生物来制备。所述二卤代大麻二酚化合物或其衍生物可以高产率、高立体特异性或这两者产生。其随后可在还原条件下转化成大麻二酚化合物或其衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生产大麻二酚和△-9-四氢大麻酚的方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年7月10日提交的美国临时专利申请第62/191,097号的益处和优先权，所述申请全部内容以引用的方式并入本文中。
本公开涉及大麻二酚化合物或其衍生物的制备。大麻二酚化合物或其衍生物可通过合适地选择并且经取代的二卤代橄榄酚或其衍生物与合适地选择并且经取代的环状烯烃的酸催化的反应以产生二卤代大麻二酚化合物或其衍生物来制备。二卤代大麻二酚化合物或其衍生物可以高产率、高立体特异性或这两者产生。其随后可在还原条件下转化成大麻二酚化合物或其衍生物。
技术介绍
迄今已经分离多于100种植物源性大麻素。参见Pertwee等人“大麻手册(HandbookofCannabis)”牛津大学出版社(OxfordUniversityPress)，第一版2014,ISBN978-0-19-966268-5。植物源性大麻素为来源于自然并且可在大麻植物中发现的大麻素。这些化合物已经部分地基于其来自天然来源的可用性研究。术语“大麻素”一般来说不仅是指从呈现典型C21亲萜烯骨架的大麻(C.sativaL)分离的化学物质并且还指其衍生物和转换产物。除了大麻素的历史和轶事医学用途之外，FDA已批准大麻素类产品，如MarinolTM，并且多种其它管制机构已批准SativexTM。许多其它大麻素由用于多种适应症的主流医药行业研究。批准用于临床使用或用于临床试验的大麻素的实例包括用于Dravet综合症和Lennox-Gastaut综合症的EpidiolexTM(例如大麻二酚)；用于癫痫症的次大麻二酚；和用于糖尿病的四氢次大麻二酚。已经报导生产大麻素和相关化合物的许多不同路线。一种路线涉及橄榄酚与薄荷二烯醇的路易斯酸催化的弗瑞德-克来福特烷基化的变化。举例来说，US5,227,537描述在存在对甲苯磺酸催化剂的情况下等摩尔量的橄榄酚和薄荷二烯醇的反应，这在通过柱色谱纯化之后产生44％产率的大麻二酚。US7,674,922描述使用路易斯酸催化剂而不是对甲苯磺酸的类似反应，这引起形成与大麻二酚一起的大量不需要的大麻二酚异构体。在'922专利中描述的反应路线产生47％产率的期望大麻二酚，17.9％产率的abn大麻二酚和23％的未反应的橄榄酚。此外，US3,562,312描述用于通过在存在二甲基甲酰胺、二新戊基缩醛作为催化剂的情况下使6-乙酯基橄榄酚与稍微过量的薄荷二烯醇在二氯甲烷中反应的形成大麻二酚的改进选择性。此路线在通过色谱纯化之后产生42％产率的大麻二酚-甲酸乙酯。用于制备大麻二酚的另一种路线涉及使用羧酸酯作为橄榄酚类似物的保护/引导基团。参见，例如，Crombie,L.等人,在《化学研究杂志(J.Chem.Research(S))》114,(M),第1301-1345页(1977)中。在第一步中，烷基间羟苯基酯(例如6-烷基-2,4-二-羟基苯甲酸酯)与不饱和烃、醇、酮或其衍生物(如烯醇酯、烯醇醚和缩酮)以高产率缩合以得到对应的3-经取代6-烷基-2,4-二羟基苯甲酯。这些制备路线已经被称作酸催化的萜烯基化。在第二步中，具有在第一步获得的酯官能团的中间产物经历脱羧基水解，这形成不含酯的大麻素。举例来说，选择性的改进已经通过用羧酸酯保护橄榄酚相关化合物的4位实现。'922专利描述以82％产率和93.3％(AUC)纯度的乙基大麻二酚酯的制备。然而，在NaOH水解之后，路线产生57.5％产率和99.8％纯度(AUC)。'922专利还描述需要通过酯化游离羟基随后纯化大麻二酚酯(例如Δ-9-四氢大麻酚酯)来纯化形成的大麻二酚，例如Δ-9-四氢大麻酚。通过结晶随后将酯水解成Δ-9-四氢大麻酚执行纯化。为达到医药使用必需的纯度，需要这类步骤。先前技术展示以高产率、高立体特异性或这两者制造大麻二酚化合物或其衍生物例如Δ-9-四氢大麻酚的困难。这些困难的原因可包括材料的非结晶性质，这使得其在没有色谱的情况下难以或不可能分离和纯化。另外，大麻二酚分子的芳香族部分对氧化敏感。并且，在一个特定实例中，Δ-9-不饱和基团相对于Δ-8-不饱和基团的热力学稳定性有利于形成Δ-8衍生物。本专利技术涉及使用简单合成路线制备大麻二酚化合物或其衍生物，从而以高产率、高立体特异性或这两者产生大麻二酚化合物或其衍生物。
技术实现思路
本公开涉及大麻二酚化合物或其衍生物的制备。大麻二酚化合物或其衍生物可通过合适地选择并且经取代的二卤代橄榄酚或其衍生物与合适地选择并且经取代的环状烯烃(例如含1-甲基-1-乙烯基取代基的环状烯烃)的酸催化的反应以产生二卤代大麻二酚化合物或其衍生物来制备。二卤代大麻二酚化合物或其衍生物可以高产率、高立体特异性或这两者产生。其随后可在还原条件下转化成大麻二酚化合物或其衍生物。本公开还涉及Δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物的制备。Δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物可通过合适地选择并且经取代的二卤代橄榄酚或其衍生物与合适地选择并且经取代的环状烯烃的酸催化的反应制备以产生二卤代大麻二酚化合物或其衍生物来制备。二卤代大麻二酚化合物或其衍生物可以高产率、高立体特异性或这两者产生。其随后可与路易斯酸催化剂反应以产生二卤代-Δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物。二卤代-Δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物随后可在还原条件下转化成Δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物。替代地，还原和环化步骤可以相反顺序执行。在一个实施例中，本公开涉及用于制备式(I)化合物其中a为0到3的整数；R1和R2各自独立地选自以下组成的组：H、OH、保护羟基、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRARB、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRCRD、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；R3选自以下组成的组：H、烷基、酰基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基；其中烷基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRERF、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、芳基和杂芳基；并且其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRGRH、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RG和RH各自独立地选自氢和C1-4烷基；每个表示单键或双键；其条件是，两个基团不为双键，并且其中标示的虚线标记指示附接点，或其药学上可接受的盐或酯的方法；方法包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(II)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I和Cl)与式(III)化合物(其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.10 US 62/191097;2016.06.30 US 15/1995281.一种用于制备式(I)化合物其中a为0到3的整数；R1和R2各自独立地选自以下组成的组：H、OH、保护羟基、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中所述烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRARB、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中所述芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRCRD、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；R3选自以下组成的组：H、烷基、酰基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基；其中所述烷基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRERF、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、芳基和杂芳基；并且其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中所述芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRGRH、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RG和RH各自独立地选自氢和C1-4烷基；每个表示单键或双键；其条件是，两个基团不为双键，并且其中标示的虚线标记指示附接点；或其药学上可接受的盐或酯的方法；所述方法包含在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(II)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F和Cl)与式(III)化合物(其中R0为H或OH)反应以形成式(IV)化合物；随后(i)通过使所述式(IV)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式(IV)化合物环化以形成式(V)化合物；和随后使所述式(V)化合物与还原剂反应以形成所述式(I)化合物或(ii)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以形成式(VI)化合物；和随后通过使所述式(VI)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式(VI)化合物环化以形成所述式(I)化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含通过使所述式(IV)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式化合物(IV)环化以形成式(V)化合物；和随后使所述式(V)化合物与还原剂反应以形成所述式(I)化合物3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含使所述式(IV)化合物与还原剂反应以形成式(VI)化合物；和随后通过使所述式(VI)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式(VI)化合物环化以形成所述式(I)化合物4.根据权利要求1所述的方法，用于制备式(XI)化合物或其药学上可接受的盐或酯；所述方法包含在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XII)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I或Cl)与式(XIII)化合物反应以形成式(XIV)化合物；通过使所述式(XIV)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式(XIV)化合物环化以形成式(XV)化合物；和随后使所述式(XV)化合物与还原剂反应以形成所述式(XI)化合物5.根据权利要求1所述的方法，用于制备式(XI)化合物或其药学上可接受的盐或酯；所述方法包含在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XII)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F或Cl)与式(XIII)化合物反应以用于式(XIV)化合物使所述式(XIV)化合物与还原剂反应以用于式(XVI)化合物；和随后通过使所述式(XVI)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式(XVI)化合物环化以形成所述式(XI)化合物6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物选自以下组成的组：乙基大麻二酚酯、△-9-四氢大麻酚和...

【专利技术属性】
技术研发人员：L迪亚勒，D佩特罗维奇，U威格尔，
申请(专利权)人：诺拉姆科有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US