芳基取代的二环杂芳基化合物制造技术

本申请公开了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；并且R1、R2和R3a在本申请中定义。还公开了使用所述化合物作为PAR4抑制剂用于抑制或预防血小板聚集和治疗血栓栓塞性病症或初级预防血栓栓塞性病症的方法。还公开了使用所述化合物治疗人乳头瘤病毒的方法。另外，公开了包含至少一种式(I)化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳基取代的二环杂芳基化合物
本专利技术大体涉及可用于治疗疾病的芳基取代的杂芳基化合物。本申请提供芳基取代的杂芳基化合物、包含所述化合物的组合物及其使用方法。本专利技术进一步涉及含有至少一种本专利技术化合物的药物组合物，其可用于预防或治疗包括血栓栓塞性病症和人乳头瘤病毒(HPV)瘤形成和癌症的疾病。
技术介绍
尽管可利用抗凝血剂(诸如华法林(warfarin)肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五糖)和抗血小板剂(诸如阿斯匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel))，但血栓栓塞性疾病仍然是发达国家的主要死因。目前的抗血小板疗法具有局限性，包括出血风险增加以及部分疗效(相对心血管风险降低20％至30％)。因此，发现和开发安全有效的用于预防和治疗各种血栓栓塞性病症的口服或肠胃外抗血栓药仍然是重要目标。α-凝血酶是最有效的已知的血小板聚集和脱粒激活剂。血小板的活化导致动脉粥样硬化血栓性血管闭塞。凝血酶通过切割称为蛋白酶活化受体(PAR)的G蛋白偶联受体来活化血小板。PAR提供了它们自己的N末端细胞外结构域中的隐藏配体，其未被蛋白水解切割所暴露，随后与受体进行分子内结合以诱导信号传导(束缚配体机制；Coughlin,S.R.,Nature,407:258-264(2000))。在蛋白水解活化后模拟新形成的N-末端序列的合成肽可诱导独立于受体切割的信号传导。血小板是动脉粥样硬化血栓性事件的关键因素。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常称为PAR1和PAR4。PAR1的抑制剂已被广泛研究，包括沃拉帕沙(vorapaxar)和atopaxar在内的几种化合物已进入晚期临床试验阶段。最近，在ACS患者的TRACERIII期临床试验中，沃拉帕沙未显著降低心血管事件，但显著增加了大出血的风险(Tricoci,P.etal.,N.Eng.J.Med.,366(1):20-33(2012)。因此，仍然需要发现具有增加的功效和降低的出血副作用的新型抗血小板药物。有几篇关于PAR4抑制剂的临床前研究的早期报道。Lee,F-Y.等,"Synthesisof1-Benzyl-3-(5′-hydroxymethyl-2′-furyl)indazoleAnaloguesasNovelAntiplateletAgents",J.Med.Chem.,44(22):3746-3749(2001)在摘要中公开了化合物"被发现是一种选择性和有效的抑制剂或蛋白酶激活受体4型(PAR4)依赖性血小板活化"。在Wu,C-C.等,"SelectiveInhibitionofProtease-activatedReceptor4-dependentPlateletActivationbyYD-3",Thromb.Haemost.,87:1026-1033(2002)中，化合物58也被称为YD-3。另见Chen,H.S.等,"Synthesisandplateletactivity",J.Bioorg.Med.Chem.,16:1262-1278(2008)。EP1166785A1和EP0667345公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。PCT公开WO2013/163279、WO2013/163244和WO2013/163241公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种PAR4拮抗剂。仍然需要可用作血小板聚集的抑制剂的化合物。申请人发现了具有作为PAR4抑制剂活性的有效化合物。提供这些化合物可用作具有理想稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物，这对其可药用性而言是重要的。宫颈癌是全球15-44岁女性癌症死亡的第二大主要原因，每年发生超过260,000例新的宫颈癌死亡。宫颈癌已经与人类乳头状瘤病毒(HPV)的转化或高风险类型的存在相关联(BruniL.,Barrionuevo-RosasL.,SerranB.,BrotonsM.,CosanoR.,MunozJ.,BoschF.X.,deSanjoseS.,CastellsagueX.ICOInformationCentreonHPVandCancer(HPVInformationCentre).HumanPapillomavirusandRelatedDiseasesinWorld.SummaryReport2014-04-08.[DataAccessed2014-05-27]),(BoschFX,MunozN,desanjoseS,等IntJCancer1992；52:750-758),(MunozN,BoschFX,deSanjoseS,等IntJCancer1992；52:743-749)。超过70％的宫颈癌与高风险基因型HPV-16和HPV-18相关，其中包括HPV-31、-33、-45和-58在内的基因型较少，几乎占所有其余病例(BruniL.,Barrionuevo-RosasL.,SerranB.,BrotonsM.,CosanoR.,MunozJ.,BoschF.X.,deSanjoseS.,CastellsagueX.ICOInformationCentreonHPVandCancer(HPVInformationCentre).HumanPapillomavirusandRelatedDiseasesinWorld.SummaryReport2014-04-08.[DataAccessed2014-05-27])。将HPV基因组整合到宿主细胞基因组中与在HPV转化细胞的细胞转化和持续复制所需的两种病毒致癌基因E6和E7的表达的上调一致(Munger,K.Phelps,W.C.,Bubb,V.,Howley,P.M.,Schlegel,R.J.Virol.1989；63:4417-4421),(Magaldi,T.G.,Almstead,L.L.,Bellone,S.Prevatt,E.G.,Santin,A.D.,DiMaio,D.Virology2012；422:114-124)。HPV瘤形成和癌症的治疗代表了大量尚未满足的医疗需求。市售的疫苗CervarixTM和GardasilTM已被证明可有效预防新型HPV感染病例，并有望降低未来宫颈癌的发病率(综述于Darus,C.J,Mueller,J.J.,Clin.Obstet.Gynecol.2013；56:10-16)。然而，这些疫苗作为治疗宫颈癌的疗法是无效的。另外，在诸如美国等一些市场对疫苗的摄入不佳意味着高风险的HPV感染和由此产生的子宫颈癌将继续成为一个问题。已经鉴定了HPVE1/E2蛋白复合物的小分子抑制剂，但是大多数是高度HPV型特异性的并且靶向低风险HPV型(Wang,Y.,Coulombe,T.,Cameron,D.R.,等J.Biol.Chem.2004；279:6976-6985)(White,P.W.,Faucher,A.M.,Massariol,M.J.,等.Antimicrob.AgentsChemother.2005；49:4834-4842)。尽管HPVE1和E2蛋白对于HPV基因组的初始复制很重要，但这些基因产物不再需要在整合后维持细胞转化，因此这些潜在的治疗将不适用于瘤形成的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.30 US 62/198,7061.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：一个R1为H且另一个R1为H、F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；一个R2为H且另一个R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；R3a，在每次出现时，独立地为：(i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；(ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或(iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基和-CH2(杂芳基)，每个芳基或杂芳基取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)。2.权利要求1的药物组合物，其中所述式(I)化合物选自：或其药学上可接受的盐，其中：R1为-OCH3、-OCHF2或-CH2OCH3；R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-C(O)O(C1-6烷基)；R3为取代有0至2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。3.权利要求2的药物组合物，其中：R1为-OCHF2；R2为Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH或-C(O)OCH3；R3为取代有1或2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。4.权利要求1的药物组合物，其中R3为苯基。5.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：一个R1为H且另一个R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；一个R2为H且另一个R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；R3a，在每次出现时，独立地为：(i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2,C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；(ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或(iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、杂芳基和-CH2(杂芳基)，每个芳基和杂芳基取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、-Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)；条件是所述化合物不为：6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自：其中：R1为-OCH3、-OCHF2或-CH2OCH3；R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-C(O)O(C1-6烷基)；R3为取代有0至2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。7.权利要求6的药物组合物，其中：R1为-OCHF2；R2为Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH或-C(O)OCH3；R3为取代有1或2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：3-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲腈(1)；7-氯-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(2)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-乙烯基喹喔啉(3)；3-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(4)；2-(二氟甲氧基)-7-乙炔基-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(5)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基喹喔啉(6)；2-(二氟甲氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(7)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(8)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(9)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(10)；2-(二氟甲氧基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(11)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(12)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(13)；2-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)喹喔啉(14)；5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(15)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(16)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(17)；5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(18)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基喹喔啉(21)；2-(二氟甲氧基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-甲基喹喔啉(22)；5-(2,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(23)；5-(3,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(24)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉(25)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉(26)；或7-溴-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(27)。9.一种治疗血栓栓塞性病症或初级预防血栓栓塞性病症的方法，包括以下步骤：向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：一个R1为H且另一个R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；一个R2为H且另一个R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)N...

【专利技术属性】
技术研发人员：X·张，X·郑，L·S·丘帕克，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US