药物组合物和涂料制造技术

根据本发明专利技术，提供了将紫杉醇递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)，其中：组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐；并且组分iii)是琥珀酸、戊二酸、或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物和涂料
本专利技术涉及固体含紫杉醇组合物、具有固体含紫杉醇组合物的涂料的医疗装置、和用于制造该组合物和涂料的方法。专利技术背景通过将医疗装置引入人的血管系统来治疗各种医疗病症越来越常见。例如，用于治疗血管疾病的医疗装置包括支架、支架移植物、移植物、导管、气囊导管、导线、插管等。在局部血管疾病的情况中，可能不希望全身给予药物，因为药物可能对非治疗目标的身体部分有不想要的影响，或者因为带病血管系统的治疗需要可能无法通过全身给药实现的高浓度药物。因此，通常需要以局部方式向血管组织给予药物。用于局部药物递送的几种装置是已知的，包括用可洗脱药物涂覆的支架(也称为药物洗脱支架(DES))，和用可洗脱药物涂覆的气囊导管(也称为药物洗脱气囊(DEB))。使用各种涂覆技术在DEB和DES上涂覆药物。当将药物洗脱装置插入血管器官时，药物可缓慢释放到周围血管组织中，以提供长期治疗效果。或者，药物可从涂料快速释放，植入后不久就仅有最少量的药物残留在装置上。若医疗装置不是永久植入，则快速药物释放特性的涂料特别有优势，因该情况中需要在治疗时将药物快速递送至血管组织。基于非支架的局部递送系统(例如DEB)在治疗血管疾病中也是有效的。当将DEB插入患者靶位置并在靶位置膨胀时治疗开始，其中DEB压向血管组织以递送药物。使用DEB时，在膨胀之前涂料中的药物保留在气囊表面，并且在膨胀时快速释放并转移至血管组织是有优势的。使用药物洗脱装置进行血管疾病的局部治疗的潜在缺点之一是远离靶位置的不希望的药物释放。这种不希望的释放可在从包装移出和插入身体期间、跟踪治疗位置和在治疗位置处放置、装置扩张或展开期间发生，或随着装置退出身体而在治疗后发生。该不希望的释放可导致涂料的物理移位、药物扩散、装置与治疗位置附近的区域接触，或由于血流而将药物洗离装置的表面。常用于血管疾病的局部治疗的药物是紫杉醇。紫杉醇可使用各种涂覆技术涂覆到医疗装置上。一种技术涉及将紫杉醇与赋形剂使用粉末方法以干燥形式结合，或使用溶剂方法在溶液或在悬液中结合。然后，将紫杉醇-赋形剂组合以粉末形式、或通过施涂溶液或悬液之后进行干燥步骤来施涂于医疗装置表面。当产生紫杉醇-赋形剂组合时，以及当将该组合涂覆至医疗装置上时，有多种必须考虑的因素。通常，将药物和赋形剂结合，并且用药物-赋形剂组合来涂覆医疗装置是一种复杂的技术。它们包括常见的配制困难(如口服或可注射药物的配制困难)，以及维持附着于医疗装置直至其达到目标部位并随后以需要的释放和吸附动力学将药物递送至目标组织的其他困难。现在美敦力公司(Medtronic)以商品名IN.PACTAdmiral药物涂覆气囊(IN.PACTAdmiralDrug-CoatedBalloon)销售的市售可购的紫杉醇洗脱装置是具有涂料的气囊，所述涂料是含紫杉醇和脲的制剂。US2011/0295200(Speck等人)描述了用水合晶体形式或水合溶剂化晶体形式的紫杉醇所覆盖的导管气囊，据说其在干预位置具有治疗有效量的紫杉醇的立即释放和生物利用度。在一实施方式中，导管气囊通过如下进行涂覆：在脲存在下将紫杉醇溶解于水性溶剂中，然后用溶液完全或部分润湿气囊表面，然后使得溶剂蒸发。应注意，在气囊表面的紫杉醇涂料层中存在脲时，促进了药物从表面释放。需要研发用于血管疾病的局部治疗的其它含紫杉醇涂料。特别是，需要研发用于含紫杉醇的医疗装置的涂料，其可以局部方式在合适时间尺度上将治疗相关水平的紫杉醇递送至靶血管组织。涂料应当在装置制备、操作和插入期间对于医疗装置有良好的附着性，同时一旦与目标血管组织接触后还具有合适的释放特性。紫杉醇在配制入涂料中时还应对灭菌稳定，特别是对环氧乙烷灭菌稳定。当医疗装置具有含其它治疗剂(即，除了紫杉醇之外)的涂料时，含紫杉醇的涂层应当与该其它治疗剂相容。
技术实现思路
专利技术人制备了新型紫杉醇-赋形剂固体组合物，所述组合物涂覆至各种医疗装置。经涂覆的装置当与血管组织接触时显示出合适的紫杉醇释放特征(如体外和体内研究所证实)，而且还呈现出合适的附着性和持久性。存在于涂料中的紫杉醇还对灭菌稳定，特别是对环氧乙烷灭菌稳定。此外，涂覆至已经用固定生物活性肝素(作为其他治疗剂的示例)预涂覆的医疗装置上的根据本专利技术的含紫杉醇涂料显示出在移除外部含紫杉醇涂料后保留了治疗相关水平的肝素活性。因此，一方面中，本专利技术提供了一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)，其中：组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐；并且组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。在另一方面，本专利技术提供了含有组分i)、ii)和iii)的混合物的组合物，其中：组分i)是紫杉醇；并且组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐；并且组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。附图简要说明图1显示出本专利技术的经涂覆的支架移植物与对照物(实施例3)相比在猪组织中的紫杉醇摄取(体外)的标准化百分比。图2显示出本专利技术的经涂覆的气囊与对照物(实施例8)相比在猪组织中的紫杉醇摄取(体外)的标准化百分比。图3显示出与市售可购得的含紫杉醇的气囊作为对照物(实施例10)相比，本专利技术的经涂覆的气囊在猪组织中1天后的紫杉醇摄取(体内)。图4显示出本专利技术的经涂覆的气囊(实施例11)在猪组织中29天后的紫杉醇摄取(体内)。图5显示了当本专利技术的气囊和对照物经受震荡测试(测试方法Q)时的紫杉醇损失的平均％(实施例12)。图6是将根据本专利技术的涂料层施加至医疗装置的示意图。图7是将根据本专利技术的涂料层施加至医疗装置的示意图，所述装置还设置有固定肝素涂料层。专利技术详述本专利技术涉及如本文所述包含组分i)、ii)和iii)的新型含紫杉醇固体组合物。该组合物具体用于涂覆医疗装置。医疗装置和材料本专利技术的医疗装置适用于广泛应用，包括例如体内的医疗应用范围。示例性的应用包括：用作将药物转移至植入的支架、支架移植物或血管移植物，放置植入的支架、支架移植物或血管移植物，或“修饰”植入的支架、支架移植物或血管移植物，用作支架、支架移植物、导管、永久或临时假体、或其他类型的医疗植入物，在体内治疗靶组织和治疗任何体腔、空间、或中空器官通道(如血管、泌尿道、肠道、鼻腔或鼻窦腔、神经鞘、椎间区域、骨腔、食道、宫腔空间、胰腺和胆管、直肠和之前已经介入的具有可植入血管移植物、支架、假体或其他类型的医疗植入物的身体空间)。本专利技术医疗装置的其他示例包括留置监测装置、人工心脏瓣膜(小叶、支架和/或封套)、起搏器或除颤器电极、导丝、心脏导管、缝合、血栓过滤器、心肺转流术回路、插管、塞子、药物递送装置、组织补片装置、血泵、贴片、骨质假体、长期输注管线、动脉管线、连续蛛网膜下腔输注装置、进料管、CNS分流器(例如，心室胸腔分流器、心室-心房(VA)分流器、或心室腹腔(VP)分流器)、心室腹腔分流器、心室心房分流器、门体分流器和腹水分流器、从血管中过滤或去除阻塞如栓塞和血栓的装置、恢复堵塞的身体通道的开放程度的扩张装置、选择性递送器件来阻塞或填充通道或空间的阻塞装置、和用作穿腔设本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到所述装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)，其中：组分i)是作为紫杉醇的治疗剂；并且组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐；并且组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.15 US 62/218,7011.一种将治疗剂递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到所述装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)，其中：组分i)是作为紫杉醇的治疗剂；并且组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐；并且组分iii)是琥珀酸、戊二酸或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)的混合物。3.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，组分iii)是琥珀酸。4.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，组分iii)是戊二酸。5.如权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，组分iii)是咖啡因。6.如权利要求1-5中任一项所述的医疗装置，其特征在于，组分ii)具有式(I)、或者其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3和R4独立地是H或由一个或多个-OH基团任选取代的C1-15烷基；或R2和R3与–N(R1)C(＝O)N(R4)-部分一起形成由一个或多个-OH基团任选取代的5至7元环。7.如权利要求6所述的医疗装置，其特征在于，R1和R2是H。8.如权利要求6或7所述的医疗装置，其特征在于，R3和R4不是H。9.如权利要求6或7所述的医疗装置，其特征在于，R1、R2和R3是H。10.如权利要求9所述的医疗装置，其特征在于，组分ii)是甲脲、乙脲、丙脲、丁脲、戊脲、或辛脲。11.如权利要求10所述的医疗装置，其特征在于，组分ii)是乙脲。12.如权利要求1-11中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分i)的比例为10-95重量％，例如40-90重量％、50-90重量％、60-90重量％、70-90重量％或75-85重量％。13.如权利要求1-12中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分ii)的比例为1-95重量％，例如5-80重量％、5-50重量％、5-30重量％、5-20重量％或5-15重量％。14.如权利要求1-13中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层中组分iii)的比例为1-95重量％，例如5-80重量％、5-50重量％、5-30重量％、5-20重量％或5-15重量％。15.如权利要求1-14中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层通过将含有组分i)和/或组分ii)和/或组分iii)的一种或多种溶液蒸发而形成。16.如权利要求15所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层通过将组分i)、ii)和iii)的溶液蒸发而形成。17.如权利要求15所述的医疗装置，其特征在于，一种或多种溶液独立地是在选自下组溶剂中的溶液：水、丙酮、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇)、四氢呋喃、DMF、DMSO、EtOAc、二噁烷、以及它们的混合物。18.如权利要求17所述的医疗装置，其特征在于，一种或多种溶液独立地是在选自水、丙酮、以及它们的混合物的溶剂中的溶液。19.如权利要求16所述的医疗装置，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的溶液是在选自下组溶剂中的溶液：水、丙酮、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)、四氢呋喃、DMF、DMSO、EtOAc、二噁烷、以及它们的混合物。20.如权利要求19所述的医疗装置，其特征在于，组分i)、ii)和iii)的溶液是在选自水、丙酮以及它们的混合物的溶剂中的溶液。21.如权利要求1-14中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层通过如下形成：制造粉末形式的组分i)、ii)和iii)，然后将粉末形式施加至所述装置，以及随后可选的热处理步骤。22.如权利要求1-14中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层通过如下形成：将粉末形式的组分i)、ii)和iii)结合，然后将粉末施加至所述装置，以及随后可选的热处理步骤。23.如权利要求1-22中任一项所述的医疗装置，其特征在于，待涂覆的所述装置表面的至少一部分是多孔的。24.如权利要求1-22中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述涂料层施加到包含尼龙的装置表面。25.如权利要求1-23中任一项所述的医疗装置，其特征在于，将所述涂料层施加到包含一种或多种含氟聚合物的装置表面。26.如权利要求25所述的医疗装置，其特征在于，所述含氟聚合物是ePTFE。27.如权利要求1-26中任一项所述的医疗装置，其特征在于，附着层介于含有组分i)、ii)和iii)的涂料层以及装置的表面材料之间。28.如权利要求1-27中任一项所述的医疗装置，所述装置包含施加至含有组分1)、ii)和iii)的涂料层的保护性顶部涂层。29.如权利要求1-28中任一项所述的医疗装置，其中，所述装置是气囊导管。30.如权利要求1-28中任一项所述的医疗装置，其中，所述装置是支架。31.如权利要求1-28中任一项所述的医疗装置，其中，所述装置是支架移植物。32.如权利要求1-28中任一项所述的医疗装置，其中，所述装置是移植物。33.如权利要求1-32中任一项所述的医疗装置，其中，含有组分i)、ii)和iii)的涂料层具有合适的附着性，使得使用测试方法Q，在振荡期间组分i)的损失少于40％，例如少于30％、少于25％、少于20％、少于15％、少于10％或少于5％。34.如权利要求1-33中任一项所述的医疗装置，其中，所述装置具有紫杉醇释放和组织转移特性，使得酌情使用测试方法A-I或A-II，在给定时间点处组织中所测定的紫杉醇浓度为至少1μg药物/g组织(μg/g)，例如至少2.5μg/g、至少5μg/g、至少10μg/g、至少50μg/g、或至少100μg/g。35.如权利要求1-34中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述组分i)配制在涂料层中时对环氧乙烷灭菌稳定。36.如权利要求1-35中任一项所述的医疗装置，其特征在于，在用测试方法E灭菌后，组分i)的重量保留至少80％，如至少85％、90％或95％。37.如权利要求1-36中任一项所述的医疗装置，所述装置另外包括施加含紫杉醇涂料层的固定肝素涂料层。38.如权利要求37所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法L，所述医疗装置在植入前具有超过1pmol/cm2表面的HCII结合活性，例如，至少5pmol/cm2表面的HCII结合活性。39.如权利要求37或38所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法M，所述医疗装置在植入前具有至少1pmol/cm2表面的ATIII结合活性，例如，至少5pmol/cm2表面的ATIII结合活性。40.如权利要求37-39中任一项所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法L，所述医疗装置在紫杉醇洗脱后具有超过1pmol/cm2表面的HCII结合活性，例如，至少5pmol/cm2表面的HCII结合活性。41.如权利要求37-40中任一项所述的医疗装置，其特征在于，按照测试方法M，所述医疗装置在紫杉醇洗脱后具有至少1pmol/cm2表面的ATIII结合活性，例如，至少5pmol/cm2表面的ATIII结合活性。42.一种预防或治疗狭窄或再狭窄的方法，包括向人体中的血管中瞬时性或永久性地插入如权利要求1-41...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·安托尼，K·里昂坦恩，M·李，R·L·科利克，P·D·德拉姆赫勒，
申请(专利权)人：WL戈尔及同仁股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US