包含无定形索非布韦的固体药物组合物制造技术

包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量‑％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量‑％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量‑％、或至少30重量‑％、或至少35重量‑％、或至少40重量‑％或至少50重量‑％或至少55重量‑％或优选至少55重量‑％的量的索非布韦，其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附‑解吸等温线中，在75％相对湿度和25℃的解吸质量差减去吸附质量差为少于0。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含无定形索非布韦的固体药物组合物本专利技术涉及包含无定形索非布韦(sofosbuvir)的固体药物组合物和制备所述固体药物组合物的方法。而且，本专利技术还涉及所述固体药物组合物用于治疗丙型肝炎的用途。式(I)的索非布韦，其IUPAC名为2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸(S)-异丙基酯，是抑制被丙型肝炎病毒用于复制其RNA的RNA聚合酶的药物。在WO2010/135569A中，索非布韦被描述为是对湿不稳定的化合物。具体而言，发现在40℃和75％相对湿度(RH)的应激条件下索非布韦在数小时后潮解。与其结晶形式相比，无定形索非布韦甚至对湿更不稳定，在高于约50％的相对湿度潮解。在另一方面，当应用于患者时，与其结晶形式相比，据信无定形索非布韦显示出较高的溶解性。在很多其它药物中，WO2013/101550A记载了索非布韦，称为PSI-7977。具体而言，该文献涉及据称可用于对无定形药物物质的固有物理稳定性进行分级的理论评估工具。作为指示物理稳定性的参数，提到了结晶趋势。WO2013/101550A没有给出任何关于药物具体类型的细节，公开了据说是稳定的可以含有1至50％重量的药物的组合物，然而其中，药物含量优选为5至15％重量的范围。WO2013/101550A中没有公开一个实际的实施例涉及已经接受各自的稳定性测试的具体组合物。而且，WO2013/101550A的涉及HCV抑制剂的理论实施例通常教导了非常低的仅10％重量的药物含量。因此，本专利技术的根本问题是提供稳定的包含无定形索非布韦的药物组合物，其含有高量的索非布韦。解决该问题的一个非常有前景的途径可以是提供一种可以由其制备固体药物组合物的固体组合物，其中在该固体组合物中，索非布韦的无定形形式当接受40℃温度和75％相对湿度的应激条件时是稳定的，和其中该固体组合物包含充分高于50重量-％的高量的索非布韦。这类稳定的固体组合物的特征可以是它们基本上由索非布韦和至少一种可药用基质化合物组成，其中基质化合物的特征又在于在其吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量，在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)高于或等于、优选高于在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)。然而，出人意料地发现：如果基于包含索非布韦的固体组合物如固体分散体制备固体药物组合物的话，则该问题可以得以解决，其中不必要的是，固体组合物当接受应激条件如40℃温度和75％相对湿度时就固体组合物中所包含的索非布韦的无定形形式的稳定性而言自身是稳定的。具体而言，已经发现：如果基于包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物如固体分散体制备固体药物组合物的话，则该问题可以得以解决，其中所述基质化合物不呈现出上文提及的吸附-解吸等温线特征。因此，本专利技术涉及包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少10重量％、或至少15重量％、或至少20重量％、或至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％。而且，本专利技术涉及制备固体药物组合物、优选上述固体药物组合物的方法，该方法包括：(i)制备包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或优选至少55重量-％的量的索非布韦，(ii)将从(i)获得的固体组合物加工成药物组合物；其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定、特别是根据如本文的参考实施例1中所述的动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％。优选地，根据本专利技术的固体组合物含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或至少55重量-％的量的索非布韦。优选地，索非布韦的量为至少55重量-％。还优选索非布韦的量基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算为55至95重量-％范围、更优选65至90重量-％范围。更优选地，固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有70至85重量-％范围的量的索非布韦。固体组合物的索非布韦含量的优选范围为基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算从70至75重量-％或从75至80重量-％或80至85重量-％。尤其优选的范围是80至85重量-％。与现有技术的教导、特别是WO2013/101550A的教导相比，本专利技术因而提供了如下可能性：提供具有高的索非布韦含量的组合物，其允许给需要其的患者以仅数个或甚至仅一个剂量施用索非布韦。而且，特别是就剂量形式如片剂而言，这些高的索非布韦含量允许制备可以被患者容易吞咽的较小片剂。而且，没有必要考虑无定形索非布韦在固体组合物中的稳定性，因为发现在固体药物组合物中，索非布韦的无定形形式是稳定的。固体药物组合物根据本专利技术，基质化合物的ΔΔm/％为小于0。就基质化合物的ΔΔm/％而言，优选的值的范围是-1.0≤ΔΔm/％<0、优选-0.9≤ΔΔm/％<0、更优选-0.8≤ΔΔm/％<0、更优选-0.7≤ΔΔm/％<0、更优选-0.6≤ΔΔm/％<0。进一步地，优选的值的范围是-1.0≤ΔΔm/％≤0.001、优选-0.9≤ΔΔm/％≤0.001、更优选-0.8≤ΔΔm/％≤0.001、更优选-0.7≤ΔΔm/％≤0.001、更优选-0.6≤ΔΔm/％≤0.001。进一步优选地，基质化合物的ΔΔm/％的范围是-0.5≤ΔΔm/％<0、优选-0.4≤ΔΔm/％<0、更优选-0.3≤ΔΔm/％<0、优选-0.2≤ΔΔm/％<0。进一步地，优选的值的范围是-0.5≤ΔΔm/％≤0.001、优选-0.4≤ΔΔm/％≤0.001、更优选-0.3≤ΔΔm/％≤0.001、更优选-本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 EP 15188787.4;2016.08.12 EP 16184053.31.包含固体组合物的固体药物组合物，其中固体组合物包含式(I)的索非布韦和至少一种可药用基质化合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-％或至少55重量-％、优选至少55重量-％的量的索非布韦。其中在所述至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，根据动态水蒸气吸附测量进行测定，ΔΔm/％为<0，ΔΔm/％被定义为在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(解吸)/％减去在75％相对湿度和25℃的质量差Δm(吸附)/％。2.权利要求1的固体药物组合物，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算包含55至95重量-％、优选65至90重量-％、更优选75至85重量-％的量的索非布韦。3.权利要求1或2的固体药物组合物，其中ΔΔm/％的范围是-0.1≤ΔΔm/％<0。4.权利要求1至3任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物及其两种或更多种的组合，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成。5.权利要求4的固体药物组合物，其中所述至少一种亲水性水溶性聚合物包含共聚维酮、优选由共聚维酮组成。6.权利要求1至5任一项的固体药物组合物，其中固体组合物是固体分散体。7.权利要求1至6任一项的固体药物组合物，为片剂。8.权利要求1至7任一项的固体药物组合物，包含固体组合物和至少一种可药用赋形剂。9.权利要求8的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂包括如下的一种或多种：至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂及其两种或更多种的组合，优选是至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合。10.权利要求8或9的固体药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂包含、优选是甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁的组合。11.用于在治疗人的丙型肝炎的方法中使用的权利要求1至10任一项的固体组合物。12.制备权利要求1至11任一项的固体药物组合物的方法，该方法包括：(i)制备包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物，其中固体组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，固体组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述至少一种基质化合物组成，其中固体组合物基于索非布韦和所述至少一种基质化合物的联合重量计算含有至少25重量-％、或至少30重量-％、或至少35重量-％、或至少40重量-％或至少50重量-...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·X·施瓦茨，N·马丁，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH