抗DLL3抗体药物缀合物以及使用方法技术

本发明专利技术提供了新型抗DLL3抗体和抗体药物缀合物，以及使用这类抗DLL3抗体和抗体药物缀合物来治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗DLL3抗体药物缀合物以及使用方法交叉引用的申请本申请要求于2015年8月20日提交的美国临时申请号62/207,830、于2016年4月18日提交的美国临时申请号62/323,998和于2016年8月11日提交的美国临时申请号62/373,906的权益，其各自以全文引用的方式并入本文中。序列表本申请含有序列表，该序列表已以ASCII格式经由EFS-Web提交且其全部内容以引用的方式并入本文中。所述ASCII复本创建于2016年8月8日，命名为sc1607_p3_Sequence_Listing_08082016且大小为591KB(605,521字节)。
本申请总体上涉及新型化合物和组合物以及给予抗DLL3抗体或其免疫反应性片段(包含抗体药物缀合物(ADC))的方法，这些方法包括将其用于治疗、诊断或预防癌症及其任何复发或转移。本专利技术的所选实施例提供了给予这样的抗DLL3抗体或抗体药物缀合物用于治疗癌症(包括降低肿瘤发生细胞频率)。
技术介绍
干细胞和祖细胞的分化和增生是正常进程，其作用是在器官发生、细胞修复和细胞替换期间对组织生长提供支持。该系统被紧密调节以确保基于生物体的需求只有适当的信号生成。细胞增生和分化通常只在必要时因替换受损或垂死细胞或因生长而出现。然而，可以由许多因素触发这些过程的破坏，这些因素包括各种信号转导化学物质不足或其过于丰富、存在改变的微环境、基因突变或其组合。正常细胞增生和/或分化的破坏可以导致各种病症，包括增生性病症，如癌症。癌症的常规治疗包括化学疗法、放射疗法和免疫疗法。通常这些治疗是无效的并且手术切除不能提供可行的临床替代方案。当前医疗标准的限制在患者经受一线治疗并随后复发的这些情况下是特别明显的。在这种情况下，难治性肿瘤(通常是侵袭性且不能治愈的)频繁出现。多年来，许多实体瘤的总生存率大体保持不变，至少部分归因于现有疗法预防复发、肿瘤复发和转移的失败。因此，对开发针对增生性病症更具靶向性并且有效的疗法仍然存在巨大需求。本专利技术解决了这一需求。
技术实现思路
在广泛的方面，本专利技术提供了新型化合物和组合物，其包含特异性结合人DLL3决定子的分离的抗体和/或相应的抗体药物缀合物。在某些实施例中，该DLL3决定子是在肿瘤细胞上表达的DLL3蛋白，而在其他实施例中，该DLL3决定子在肿瘤起始细胞上表达。在选定的方面，DLL3ADC组合物将包含冻干组合物。在其他方面，本专利技术提供了给予所披露的化合物或组合物的新型方法，这些方法包括特别有效的给药方案和如本文所述鉴定的某些患者亚群体的给药。如下面更详细讨论的，所披露的涉及患者选择和患者给药的方法可以证明是特别有效的，这至少部分归因于所得到的有利治疗指数和治疗易感群体。在又其他实施例中，本专利技术提供了某些治疗方案，其包括DLL3ADC和免疫治疗化合物(包括检查点抑制剂)的组合，该组合似乎是特别有效的。在所选方面，本专利技术的抗体与DLL3蛋白结合，并且与结合人DLL3蛋白上的表位的参比抗体竞争结合。在某些实施例中，本专利技术包含DLL3抗体或ADC，其中该抗体或ADC结合域特异性结合人DLL3(hDLL3)，并且包含如下抗体或与其竞争结合，该抗体包含：SEQIDNO：21的轻链可变区(VL)和SEQIDNO：23的重链可变区(VH)；或SEQIDNO：25的VL和SEQIDNO：27的VH；或SEQIDNO：29的VL和SEQIDNO：31的VH；或SEQIDNO：33的VL和SEQIDNO：35的VH；或SEQIDNO：37的VL和SEQIDNO：39的VH；或SEQIDNO：41的VL和SEQIDNO：43的VH；或SEQIDNO：45的VL和SEQIDNO：47的VH；或SEQIDNO：49的VL和SEQIDNO：51的VH；或SEQIDNO：53的VL和SEQIDNO：55的VH；或SEQIDNO：57的VL和SEQIDNO：59的VH；或SEQIDNO：61的VL和SEQIDNO：63的VH；或SEQIDNO：65的VL和SEQIDNO：67的VH；或SEQIDNO：69的VL和SEQIDNO：71的VH；或SEQIDNO：73的VL和SEQIDNO：75的VH；或SEQIDNO：77的VL和SEQIDNO：79的VH；或SEQIDNO：81的VL和SEQIDNO：83的VH；或SEQIDNO：85的VL和SEQIDNO：87的VH；或SEQIDNO：89的VL和SEQIDNO：91的VH；或SEQIDNO：93的VL和SEQIDNO：95的VH；或SEQIDNO：97的VL和SEQIDNO：99的VH；或SEQIDNO：101的VL和SEQIDNO：103的VH；或SEQIDNO：105的VL和SEQIDNO：107的VH；或SEQIDNO：109的VL和SEQIDNO：111的VH；或SEQIDNO：113的VL和SEQIDNO：115的VH；或SEQIDNO：117的VL和SEQIDNO：119的VH；或SEQIDNO：121的VL和SEQIDNO：123的VH；或SEQIDNO：125的VL和SEQIDNO：127的VH；或SEQIDNO：129的VL和SEQIDNO：131的VH；或SEQIDNO：133的VL和SEQIDNO：135的VH；或SEQIDNO：137的VL和SEQIDNO：139的VH；或SEQIDNO：141的VL和SEQIDNO：143的VH；或SEQIDNO：145的VL和SEQIDNO：147的VH；或SEQIDNO：149的VL和SEQIDNO：151的VH；或SEQIDNO：153的VL和SEQIDNO：155的VH；或SEQIDNO：157的VL和SEQIDNO：159的VH；或SEQIDNO：161的VL和SEQIDNO：163的VH；或SEQIDNO：165的VL和SEQIDNO：167的VH；或SEQIDNO：169的VL和SEQIDNO：171的VH；或SEQIDNO：173的VL和SEQIDNO：175的VH；或SEQIDNO：177的VL和SEQIDNO：179的VH；或SEQIDNO：181的VL和SEQIDNO：183的VH；或SEQIDNO：185的VL和SEQIDNO：187的VH；或SEQIDNO：189的VL和SEQIDNO：191的VH；或SEQIDNO：193的VL和SEQIDNO：195的VH；或SEQIDNO：197的VL和SEQIDNO：199的VH；或SEQIDNO：201的VL和SEQIDNO：203的VH；或SEQIDNO：205的VL和SEQIDNO：207的VH；或SEQIDNO：209的VL和SEQIDNO：211的VH；或SEQIDNO：213的VL和SEQIDNO：215的VH；或SEQIDNO：217的VL和SEQIDNO：219的VH；或SEQIDNO：221的VL和SEQIDNO：223的VH；或SEQIDNO：225的VL和SEQIDNO：227的VH；或SEQIDNO：229的VL和SEQIDNO：231的VH；或SEQIDNO：233的VL和SEQIDNO：235的VH；或SEQIDNO：237的VL和SEQIDNO：239的V本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，该肿瘤显示出在300点量表上至少90的DLL3 H评分和/或≥10％阳性染色的DLL3细胞，该方法包括给予DLL3 ADC的步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.20 US 62/207830;2016.04.18 US 62/323998;201.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，该肿瘤显示出在300点量表上至少90的DLL3H评分和/或≥10％阳性染色的DLL3细胞，该方法包括给予DLL3ADC的步骤。2.如权利要求1所述的方法，其中该DLL3ADC包含选自下组的细胞毒素，该组由以下组成：PBD、卡奇霉素、澳瑞他汀、美登木素生物碱和多卡米新。3.如权利要求2所述的方法，其中该细胞毒素包含PBD。4.如权利要求3所述的方法，其中该PBD包含PBD1。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，该方法包含与表达DLL3的肿瘤起始细胞结合的DLL3ADC。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该DLL3ADC包含如下抗体，该抗体是嵌合抗体、CDR接枝抗体、人抗体或人源化抗体、或其片段。7.如权利要求6所述的方法，其中该抗体是内化抗体。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该肿瘤显示出在300点量表上至少120的DLL3H评分。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该肿瘤显示出在300点量表上至少180的DLL3H评分。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该肿瘤包含神经内分泌肿瘤。11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该肿瘤包含小细胞肺癌(SCLC)肿瘤。12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该肿瘤包含大细胞神经内分泌癌(LCNEC)肿瘤。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中该肿瘤包含甲状腺髓样癌肿瘤。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中将该受试者用包含0.2mg/kgQ3Wx3给药方案的DLL3ADC方案进行治疗。15.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中将该受试者用包含0.3mg/kgQ6Wx2给药方案的DLL3ADC方案进行治疗。16.如权利要求14或15所述的方法，其中将该受试者在该DLL3ADC方案后出现进展时进行治疗。17.如权利要求14或15所述的方法，其中在该DLL3ADC方案之后，将该受试者转向DLL3ADC维持疗法。18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中该受试者是一线患者。19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中该受试者是二线患者。20.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中该受试者是三线患者。21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该DLL3ADC包含SC16LD.5。22.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该DLL3ADC包含hSC16.56ss1DL6。23.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，该方法包括以下步骤：获得该肿瘤的样品；查询该肿瘤样品以计算DLL3H评分和/或确定阳性染色的DLL3细胞的百分比；当计算的DLL3H评分在300点量表上为至少90和/或阳性染色的DLL3细胞包含≥10％的这些肿瘤细胞时，用DLL3ADC治疗该患者。24.如权利要求23所述的方法，其中该查询步骤包括免疫组织化学法。25.一种冻干组合物，该冻干组合物包含具有式Ab-[L-D]n的抗体药物缀合物(ADC)或其药学上可接受的盐，其中：Ab包含抗DLL3抗体；L包含任选的接头；D包含药物；并且n是从1至20的整数。26.如权利要求25所述的冻干组合物，其中D包含PBD。27.如权利要求25所述的冻干组合物，其进一步包含药学上可接受的糖。28.如权利要求26所述的冻干组合物，其中该ADC包含SC16LD6.5。29.如权利要求26所述的冻干组合物，其中该ADC包含hSC16.56ss1DL6。30.一种可用于诊断或治疗DLL3相关病症的制品，该制品包含如权利要求25所述的组合物。31.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括以下步骤：重溶如权利要求25所述的冻干组合物以提供液体药物组合物；和向对其有需要的受试者给予该液体药物组合物。32.如权利要求31所述的方法，其中该癌症包含显示神经内分泌特征的肿瘤。33.如权利要求32所述的方法，其中该癌症包含神经内分泌肿瘤。34.如权利要求30所述的方法，其中该癌症包含小细胞肺癌。35.如权利要求30所述的方法，其中该癌症包含大细胞神经内分泌癌。36.一种可用于诊断或治疗DLL3相关病症的制品，该制品包含含有冻干DLL3ADC的接受器并与用于使用所述制品治疗或诊断DLL3相关病症的指导材料相关。37.如权利要求36所述的制品...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ戴拉，B斯林格兰，韩泰熙，J皮蒂，H卡森基，WC安德森，
申请(专利权)人：艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US