利用冠醚催化剂以经取代的氯代缩羰酯对吡啶酰胺进行烷基化制造技术

一种用于以经取代的氯代缩羰酯对吡啶酰胺进行烷基化以制备式(III)的结构的方法，其中所述反应在相转移催化剂和无机卤化物助催化剂的存在下进行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用冠醚催化剂以经取代的氯代缩羰酯对吡啶酰胺进行烷基化相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月6日提交的美国临时专利申请No.62/237,844的权益，该临时专利申请的公开内容据此全文以引用方式并入本文。
本公开的一方面涉及一种用于制备吡啶酰胺衍生物的方法。本公开的一些方面涉及一种用于利用冠醚催化剂以经取代的氯代缩羰酯(chloroacylal)对羟基吡啶酰胺进行烷基化的方法。
技术介绍
和
技术实现思路
本申请案描述了用于制备杀真菌大环吡啶酰胺的多种路径。可为有利地是，例如通过使用提供改善的时间及成本效率的试剂及/或化学中间体来提供用于制备杀真菌大环吡啶酰胺及相关化合物的更直接且有效的方法。本文提供了将包括式(I)的化合物的吡啶酰胺：用式(II)的经取代的氯代缩羰酯进行烷基化：制备式(III)的结构的方法：其中：R1为伯烷基或仲烷基基团；R2为含有5-12个原子的杂环，其包括选自N、O、P和S的1-3个杂原子和选自C1–C6烷基、C1–C6酰基、＝O、苄基、C1–C6烷基醚或芳基醚的一个或多个取代基；并且R3为伯烷基、仲烷基或叔烷基基团。在一些示例性实施方案中，式(I)的吡啶酰胺是在有机溶剂中，利用冠醚相转移催化剂、无机碘化物助催化剂和金属碳酸盐，用式(II)的氯代缩羰酯进行烷基化。在一个示例性实施方案中，吡啶酰胺为UK-2A(CAS编号167173-85-5)，(3S,6S,7R,8R)-8-苄基-3-{[(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-基)羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬-7-基2-甲基丙酸酯]，其具有式(IV)：在一个示例性实施方案中，用式(V)的异丁酸氯甲酯(CAS编号61644-18-6)对UK-2A进行烷基化：以形成式(VI)的结构。式(VI)为(3S,6S,7R,8R)-8-苄基-3-{[(4-甲氧基-3-{[(2-甲基丙酰基)氧基]甲氧基}-吡啶-2-基)羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬-7-基2-甲基丙酸酯]。也可形成诸如式(VII)的化合物的其他副产物。本文公开的方法的一个优点是其不利于式(VII)的化合物的形成，从而提高了更为所需的式(VI)的产物的收率。在本公开通篇，对本公开的化合物的提及应理解为也包括光学异构体和盐类。特别地，当本公开的化合物含有立体异构源碳时，应理解此类化合物可包括它们的光学异构体、非对映异构体以及外消旋与非外消旋混合物。示例性盐类可包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。含有碳碳双键的化合物可以E、Z或E/Z混合物存在。本文件中公开的某些化合物可以一种或多种异构体存在。本领域的技术人员应理解，一种异构体可比其他异构体更具生物活性。本公开中描述的结构一般是以代表所存在的主要立体异构体的几何形式描绘，并且并不打算代表可能存在的该分子的所有可能的几何和互变异构形式。在特定立体异构源碳原子的构型为未知或为相似量的各立体异构体的混合物的情况下，该结构可以在不指示绝对构型的情况下描绘(即，不使用实线或虚线、楔形键)。本文所述的实施方案仅打算为示例性的，并且本领域的技术人员将认识到或将能够使用仅为例行的实验来确定具体的方法、材料和程序的各种等同物。所有此类等同物被认为是在本专利技术的范围内并且由所附权利要求书涵盖。具体实施方式可根据方案I用式(II)的氯代缩羰酯对诸如式(I)者的吡啶酰胺进行烷基化来制备根据式(III)的结构：其中R1为伯烷基或仲烷基基团；R2为含有5-12个原子的杂环，其包括选自N、O、P和S的1-3个杂原子和选自C1–C6烷基、C1–C6酰基、＝O、苄基、C1–C6烷基醚或芳基醚的一个或多个取代基；并且R3为伯烷基、仲烷基或叔烷基基团；并且M选自锂、钠或钾。除式(III)的化合物以外，该反应也可以形成一种或多种额外的副产物。在一些实施方案，反应在有机溶剂中进行。在一些实施方案中，有机溶剂选自酮、乙酸酯、芳族烃、氯化有机物或有机腈。在其他实施方案中，有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯和甲苯。在一些实施方案中，反应在相转移催化剂和无机卤化物助催化剂的存在下进行。可用于实施本专利技术的一些示例性相转移催化剂包括例如冠醚、TritonTMX-100、分子量为约200至约1000道尔顿的聚(乙二醇)、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、1-氮杂-15-冠-5、4,7,13,16,21-五氧杂-1,10-二氮杂二环-[8.8.5]三十三烷221)、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、四甲基氯化铵和四正辛基溴化铵。在一些实施方案中，相转移催化剂为冠醚，并且在其他实施方案中，相转移催化剂为环氧乙烷的冠醚寡聚物。可用于实施本专利技术一些方面的示例性冠醚包括例如12-冠-4(式VIII)、15-冠-5(式IX)和18-冠-6(式X)。额外的相转移催化剂包括其苯并和二苯并冠醚，诸如，苯并-12-冠-4(式XI)、苯并-15-冠-5(式XII)和二苯并-18-冠-6(式XIII)。在一些实施方案中，相转移催化剂是以少到1摩尔％，大到2摩尔％、3摩尔％、5摩尔％、7摩尔％、10摩尔％、15摩尔％或在前述值的任两者之间限定的任何范围内，诸如1摩尔％至15摩尔％的量提供。可用于实施本专利技术某些方法的示例性卤化物助催化剂包括无机碘化物，诸如碘化钠和碘化钾。在一些实施方案中，无机碘化物助催化剂是以少到1摩尔％、2摩尔％、3摩尔％，大到5摩尔％、8摩尔％、10摩尔％、15摩尔％或在前述值的任两者之间限定的任何范围内，诸如1摩尔％至15摩尔％的量提供。在一些实施方案中，反应在碱性环境中进行。可用于实施本专利技术各方面的碱包括金属碳酸盐，诸如碳酸钠(Na2CO3)和碳酸钾(K2CO3)。在一个实施方案中，以1.0摩尔当量的式(I)的吡啶酰胺计，金属碳酸盐是以少到0.9当量、1当量、1.25当量，大到1.5当量、2当量、2.5当量或在前述值的任两者之间限定的任何范围内，诸如0.9当量至2.5当量的量提供。在一个更特定的实施方案中，提供化学计量量的碳酸钾或碳酸钠。在本专利技术的一些实施方案中，以1.0摩尔当量的式(I)的吡啶酰胺计，式(II)的经取代的氯代缩羰酯是以少到0.9当量、1.0当量，大到1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量或1.5当量或在前述值的任两者之间限定的任何范围内，诸如0.9当量至1.5当量的量提供。在其他实施方案中，提供化学计量量的经取代的氯代缩羰酯。在一些实施方案中，反应在低到30℃、40℃、50℃，高到100℃、110℃或在前述值的任两者之间的任何范围内，诸如30℃至110℃的温度下进行。在一些实施方案中，以反应混合物的总质量计，反应中式(I)的吡啶酰胺的重量％为少到1重量％、5重量％、8重量％、10重量％，大到15重量％、20重量％、25重量％或在前述值的任两者之间限定的任何范围内，诸如1重量％至25重量％。在一些实施方案中，根据方案II，式(I)的吡啶酰胺为UK-2A，式(II)的经取代的氯代缩羰酯为式(V)的异丁酸氯甲酯，金属碳酸盐为碳酸钠(Na2CO3)，并且式(III)的化合物为(3S,6S,7R,8R)-8-苄基-3-{[(4-甲氧基-3-{[(2-甲基丙酰基)氧基]本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，其包括下列步骤：使式(I)的吡啶酰胺：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.06 US 62/237,8441.一种方法，其包括下列步骤：使式(I)的吡啶酰胺：与式(II)的经取代的氯代缩羰酯进行反应：以制备式(III)的化合物：其中：R1为伯烷基或仲烷基基团；R2为5-12个原子的杂环，其包括选自N、O、P和S的1-3个杂原子和选自C1–C6烷基、C1–C6酰基、＝O、苄基、C1–C6烷基醚或芳基醚的一个或多个取代基；R3为伯烷基、仲烷基或叔烷基基团；并且其中所述反应步骤在相转移催化剂和无机卤化物助催化剂的存在下进行。2.如权利要求1所述的方法，其中所述相转移催化剂为冠醚。3.如权利要求2所述的方法，其中所述冠醚为选自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6以及它们的苯并-和二苯并-冠醚中的至少一种醚。4.如权利要求2所述的方法，其中所述冠醚为选自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6中的至少一种醚。5.如权利要求1所述的方法，其中所述无机卤化物助催化剂为无机碘化物。6.如权利要求5所述的方法，其中所述无机碘化物为选自碘化钠和碘化钾的至少一种碘化物盐。7.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行。8.如权利要求7所述的方法，其中所述有机溶剂为选自酮、乙酸酯、芳族烃、氯化有机物和有机腈中的至少一种有机溶剂。9.如权利要求8所述的方法，其中所述有机溶剂为选自丙酮、乙酸乙酯和甲苯中的至少一种溶剂。10.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在碱性环境中进行。11.如权利要求10所述的方法，其中所述碱性环境由金属碳酸盐提供。12.如权利要求11所述的方法，其中所述金属碳酸盐为选自碳酸钠和碳酸钾的至少一种碳酸盐。13.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的吡啶酰胺为(3S,6S,7R,8R)-8-苄基-3-{[(...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·简思玛，T·阿大为，M·特里佩，
申请(专利权)人：美国陶氏益农公司，
类型：发明
国别省市：美国,US