一种阿哌沙班原料药中BMS-591329杂质的清除方法技术

本发明专利技术公开了一种阿哌沙班原料药中BMS‑591329杂质的清除方法，其特征是包含以下步骤：将阿哌沙班原料药与无水乙醇和二氯甲烷的混合溶剂以1:20～1:40的质量体积比混合后，在室温下搅拌溶清，所述混合溶剂中无水乙醇与二氯甲烷的体积比为1:1～1:5；在上述溶液中加入30%双氧水后，在室温下搅拌反应，所述加入30%双氧水的体积为阿哌沙班原料药质量的15～30倍；上述反应1～4 h后加水搅拌，搅拌1～1.5 h后收集有机相，然后再将有机相蒸干。本发明专利技术通过采用对阿哌沙班原料药进行双氧水氧化的方法，实现了反应过程中产生的特定杂质BMS‑591329的清除。

A method for eliminating BMS-591329 impurity in apiprin Shaaban

The invention discloses a method for removing BMS 591329 impurities in the API material, which includes the following steps: mixing the API Shaaban raw material with a mixed solvent of anhydrous ethanol and dichloromethane at 1:20 to 1:40 mass volume ratio, stirring and dissolving at room temperature, and the anhydrous ethanol and two chlorine in the mixed solvent. The volume ratio of methane is 1:1 to 1:5; after adding 30% hydrogen peroxide in the above solution, the volume of the 30% hydrogen peroxide is 15~30 times the mass of the API Shaaban raw material; the reaction is 1~4 after H and stirred by water, and after mixing 1 to 1.5 h, the organic phase is collected, then the organic phase is dried. The invention realizes the elimination of the specific impurity BMS - 591329 produced in the reaction process by using the method of hydrogen peroxide oxidation to API Shaaban raw material.

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班原料药中BMS-591329杂质的清除方法
本专利技术属于化学原料药合成
，尤其涉及阿哌沙班原料药中BMS-591329杂质的清除方法。
技术介绍
在阿哌沙班原料药的合成过程中，会产生杂质1-(4-氯基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺（杂质BMS-591329），由于该杂质结构及溶解性与阿哌沙班原料药很相似，该杂质通过重结晶等常规纯化方法难以完全清除，该杂质存留于阿哌沙班原料药终产品中，对原料药的质量产生不利影响。因此，在阿哌沙班原料药合成过程中采用必要的方法实现对上述杂质BMS-591329的清除是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术提供一种阿哌沙班原料药中特定杂质BMS-591329的清除方法，以解决现有技术存在的问题。这种阿哌沙班原料药中BMS-591329杂质的清除方法，其特征是包含以下步骤：a.将阿哌沙班原料药与无水乙醇和二氯甲烷的混合溶剂以1:20～1:40的质量体积比混合后，在室温下搅拌溶清，所述混合溶剂中无水乙醇与二氯甲烷的体积比为1:1～1:5；b.在上述溶液中加入30%双氧水后，在室温下搅拌反应，所述加入30%双氧水的体积为阿哌沙班原料药质量的15～30倍；c.上述反应1～4h后加水搅拌，搅拌1～1.5h后收集有机相，然后再将有机相蒸干。所述室温下搅拌时间不少于0.5h。本专利技术的有益效果在于：本专利技术通过采用对阿哌沙班原料药进行双氧水氧化的方法，实现了反应过程中产生的特定杂质BMS-591329的清除。在阿哌沙班原料药的合成过程中产生的杂质BMS-591329的结构与阿哌沙班十分相似，极性相差不大，因此使用常规重结晶方法难以将其有效清除。经过大量不同溶剂进行的常规重结晶试验，发现杂质BMS-591329的含量始终维持在0.06%～0.09%，难以继续降低。该杂质含量过高，将对产品质量造成影响。由于该杂质在阿哌沙班原料药合成过程中的生成无法避免，并且在后期阿哌沙班成品精制时难以采用常规重结晶方法有效去除，因此需寻找其它合理有效的方法将其清除。经过反复试验证明，在经过双氧水氧化破坏其结构后，杂质BMS-591329被有效清除，含量仅为0.00～0.02%，该含量低于ICH规定的报告限0.03%，标志着该杂质基本被完全清除。检测进一步证明，在该过程中，阿哌沙班结构未受到明显影响。因此，采用双氧水氧化的方法，可以起到常规纯化工艺难以起到的作用，实现阿哌沙班原料药中杂质BMS-591329的有效清除，从而保证阿哌沙班原料药产品的质量符合要求。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1：在250ml玻璃反应瓶中分别加入无水乙醇10ml，二氯甲烷10ml后，加入阿哌沙班原料药1g，室温搅拌溶清，然后在上述溶液中加入30%双氧水15ml，室温下搅拌反应，反应1h后，加入20～40ml水，搅拌1～1.5h后杂质生成的产物进入水相，收集有机相，然后再将有机相中的溶剂蒸干后得到阿哌沙班精品。实施例2：本实施例与实施例1不同之处是，无水乙醇和二氯甲烷混合溶剂的体积提升至阿哌沙班原料药质量的40倍。在250ml玻璃反应瓶中分别加入无水乙醇20ml，二氯甲烷20ml后，加入阿哌沙班原料药1g，室温搅拌溶清，然后在上述溶液中加入30%双氧水15ml，室温下搅拌反应，反应1h后，加入20～40ml水，搅拌1～1.5h后杂质生成的产物进入水相，收集有机相，然后再将有机相中的溶剂蒸干后得到阿哌沙班精品。实施例3：本实施例与实施例1不同之处是，无水乙醇与二氯甲烷的体积比为1:5。在250ml玻璃反应瓶中分别加入无水乙醇10ml，二氯甲烷15ml后，加入阿哌沙班原料药1g，室温搅拌溶清，然后在上述溶液中加入30%双氧水15ml，室温下搅拌反应，反应1h后，加入20～40ml水，搅拌1～1.5h后杂质生成的产物进入水相，收集有机相，然后再将有机相中的溶剂蒸干后得到阿哌沙班精品。实施例4：本实施例与实施例1不同之处是，加入30%双氧水的体积为阿哌沙班原料药质量的30倍。在250ml玻璃反应瓶中分别加入无水乙醇10ml，二氯甲烷10ml后，加入阿哌沙班原料药1g，室温搅拌溶清，然后在上述溶液中加入30%双氧水30ml，室温下搅拌反应，反应1h后，加入20～40ml水，搅拌1～1.5h后杂质生成的产物进入水相，收集有机相，然后再将有机相中的溶剂蒸干后得到阿哌沙班精品。实施例5：本实施例与实施例1不同之处是，加入30%双氧水后，室温下搅拌反应时间为4h。在250ml玻璃反应瓶中分别加入无水乙醇10ml，二氯甲烷10ml后，加入阿哌沙班原料药1g，室温搅拌溶清，然后在上述溶液中加入30%双氧水15ml，室温下搅拌反应，反应4h后，加入20～40ml水，搅拌1～1.5h后杂质生成的产物进入水相，收集有机相，然后再将有机相中的溶剂蒸干后得到阿哌沙班精品。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿哌沙班原料药中BMS‑591329杂质的清除方法，其特征在于包含以下步骤：a. 将阿哌沙班原料药与无水乙醇和二氯甲烷的混合溶剂以1:20～1:40的质量体积比混合后，在室温下搅拌溶清，所述混合溶剂中无水乙醇与二氯甲烷的体积比为1:1～1:5；b. 在上述溶液中加入30%双氧水后，在室温下搅拌反应，所述加入30%双氧水的体积为阿哌沙班原料药质量的15～30倍；c. 上述反应1～4h后加水搅拌，搅拌1～1.5 h后收集有机相，然后再将有机相蒸干。

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班原料药中BMS-591329杂质的清除方法，其特征在于包含以下步骤：a.将阿哌沙班原料药与无水乙醇和二氯甲烷的混合溶剂以1:20～1:40的质量体积比混合后，在室温下搅拌溶清，所述混合溶剂中无水乙醇与二氯甲烷的体积比为1:1～1:5；b.在上述溶液中加入30%双氧水后...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾玉涛，魏微，李志永，戚亦宁，高树华，白文举，
申请(专利权)人：河北常山生化药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13