一类阿司匹林衍生物及其制法和应用制造技术

本发明专利技术公开了一类具有式I或式II所示结构的乙酰水杨酸衍生物

A class of aspirin derivatives and their preparation and Application

The invention discloses a class of acetylsalicylic acid derivatives with the structure shown in the formula I or II.

【技术实现步骤摘要】
一类阿司匹林衍生物及其制法和应用
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一类阿司匹林衍生物及其制法和应用。
技术介绍
乙酰肝素酶(Heparanase,HPSE-1)，哺乳动物体内唯一能够识别硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)侧链-HS结构的内源性β-葡萄糖醛酸酯酶，与肿瘤的转移密切相关。乙酰肝素酶通过切割HSPG上的HS链促进细胞的迁移和浸润过程，引起细胞外基质和细胞基底膜的降解，从而破坏癌细胞转移的屏障；通过释放尿激酶型纤溶酶及组织纤溶酶激活物，激活纤溶酶原，活化基质中的金属蛋白酶，以促使硫酸乙酰肝素结合的碱性成纤维细胞生长因子的释放，从而发挥促进细胞转移的作用(BiochimBiophysActa,2001,1471(3):M99-M108；Biochemistry,2005,44:12103-12213；IntJBiochemCellB,2006,38(12):2018-2039)。乙酰肝素酶在肺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤细胞中高表达并促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。同时，HPSE还能将HS链上结合的VEGF、bFGF、HGF等血管新生促进因子释放到肿瘤细胞附近，诱导肿瘤组织的血管新生(CancerResearch,2010,70:5649-5669；MolecularCancerTherapeutics,2013,12:1190-1201；WorldJournalofSurgicalOncology,2014,12:85)。因此，乙酰肝素酶在肿瘤血管的生成、肿瘤的增生、浸润以及转移中起到了重要的作用。对于乙酰肝素酶抑制剂的研究和筛选已成为人类寻找癌症治疗潜在药物的新方向。目前处于研发前沿的乙酰肝素酶抑制剂均为肝素类似物，而相关的小分子抑制剂研发工作无突破性进展。PI-88是澳大利亚Progen公司生产的乙酰肝素酶抑制剂，相对分子质量为2300，是高度硫酸化的甘露聚糖寡聚糖的混合物，是有前景的抗肿瘤候选药物，其作为抗肿瘤药物已经进入临床研究。现有的抑制剂如肝素类似物和硫酸化多糖，很难制备单抗并常常伴随抗凝血作用，而抗体和疫苗类拮抗剂生产工艺复杂，生产成本高，还经常引起剧烈的免疫反应。为了进一步提高乙酰肝素酶抑制剂的选择性和生物利用度，降低其毒副作用，研究开发乙酰肝素酶小分子抑制剂已成为现代抑制剂类药物研发的热点。近年来，研究发现乙酰肝素酶为阿司匹林潜在的抗肿瘤转移作用靶点。研究表明，阿司匹林通过结合于调节乙酰肝素酶的酶活关键氨基酸Glu225位，抑制酶活功能，调控相关信号通路，从而抑制肿瘤的血管新生和转移。基于这个发现，为了进一步提高阿司匹林对乙酰肝素酶的抑制活性，降低其毒副作用，本专利技术设计合成了一类新的乙酰水杨酸类似物，作为一类新的小分子乙酰肝素酶抑制剂用于抗肿瘤，具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是：提供一类阿司匹林衍生物或其异构体、前药、药学上可接受的盐、复盐、溶剂化物，与阿司匹林相比，对乙酰肝素酶的活性抑制作用更强，具有更好地抑制肿瘤细胞活性和作用。本专利技术还提供了一类阿司匹林衍生物的制备方法。本专利技术又提供了阿司匹林衍生物或其异构体、前药、药学上可接受的盐、复盐、溶剂化物制备抑制乙酰肝素酶的制剂中的应用。本专利技术采用的技术方案如下：一类具有式I或式II所示结构的阿司匹林衍生物或其异构体、前药、药学上可接受的盐、复盐、溶剂化物，其中X＝C，N，O，或S；n＝0，1，2，3，或＞3。本专利技术所述的阿司匹林衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：乙酰水杨酸在酰化剂的作用下，反应生成乙酰水杨酰氯，反应式如下：步骤2：不同链长的二醇(X＝O，S，或N)在(BoC)2O作用下，反应生成中间体a，反应式如下：步骤3：中间体a与乙酰水杨酰氯在弱碱性条件下发生酰化反应，得到中间体b，反应式如下：步骤4：中间体b与三氟乙酸反应，脱掉叔丁基得到中间体c，反应式如下：步骤5：中间体c在酰化剂的作用下，发应生成中间体d，反应式如下：步骤6：丙叉基穿心莲内酯与中间体d在弱碱性条件下发生亲核反应，得到式I化合物，反应式如下：进一步地，将步骤6制得的式I化合物在酸水溶液中反应，脱去丙酮叉得到式II化合物，其反应式如下：进一步地，步骤1中将乙酰水杨酸溶于二氯甲烷中，在N2保护下，加入草酰氯和催化剂量的DMF，室温搅拌反应，使羧基酰化形成中间体乙酰水杨酰氯；步骤2中，将不同链长的二醇(X＝O，S，或N)溶解在DMF中，并加入三乙胺和(BoC)2O，在N2保护下，体系在40-50℃搅拌反应2-5h，得到中间体a；步骤3中，将中间体a溶于二氯甲烷中，降温至0℃，并加入三乙胺，在N2保护下，缓慢滴加乙酰水杨酰氯的二氯甲烷溶液，然后体系在室温搅拌反应2-3h，得到淡黄色油状物b；步骤4中，所述中间体b在三氟乙酸的作用下，室温搅拌反应1-2h，脱掉叔丁基得到白色固体中间体c；步骤5中，将所述中间体c溶于二氯甲烷中，在N2保护下，加入酰化剂草酰氯或氯化亚砜，室温搅拌反应30min后，加入催化剂量的DMF，25-85℃反应6-10h，减压蒸去过量的草酰氯或氯化亚砜，得到淡黄色油状中间体d；步骤6中，将所述丙叉基穿心莲内酯溶于二氯甲烷中，随后降温至0℃，并加入三乙胺，在N2保护下，缓慢滴加中间体d的二氯甲烷溶液，然后体系在室温搅拌反应2-3h，得到式I化合物。进一步地，所述丙叉基穿心莲内酯的合成方法为：将穿心莲内酯溶于有机溶剂中，加入2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸吡啶反应后，蒸干，残留物用所述有机溶剂溶解，再依次用弱碱、水，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析或重结晶，得丙叉基穿心莲内酯；所述的弱碱为碳酸氢钠或碳酸钠；有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、甲苯、氯仿或丙酮。进一步地，采用不同长度的中间体a，即n值的不同，与乙酰水杨酸酰氯在弱碱性条件下发生酰化反应，得到不同链长的中间体b。本专利技术所述的阿司匹林衍生物或其异构体、前药、药学上可接受的盐、复盐、溶剂化物制备抑制乙酰肝素酶的制剂中的应用。进一步地，所述抑制乙酰肝素酶的制剂通过抑制乙酰肝素酶的活性来抑制肿瘤的血管新生和转移，所述肿瘤包括肺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、乳腺癌或前列腺癌。进一步地，所述应用，包括与其它治疗剂配伍联合用药，所述其它治疗剂选自以下药物或其衍生物或其盐中的任意一种或多种：长春新碱、阿霉素、秋水仙碱、依托泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、拓扑替康、硫代鸟嘌呤、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、表阿霉素、阿克拉霉素、他莫昔芬、多沙唑嗪、坦索罗辛、氟吡啶、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、安普那韦、阿巴卡韦、利托那韦、沙奎那韦、罗非昔布、染料木素、阿糖胞苷、硼替佐米、格列卫、利妥昔单抗、吉西他滨、洛匹那韦。进一步地，所述制剂的给药方式包括：口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径。与现有技术相比，本专利技术具有的有益效果为：本专利技术化合物能显著抑制乙酰肝素酶的活性，是良好的乙酰肝素酶抑制剂。本专利技术化合物通过对乙酰肝素酶的活性抑制，从而抑制肿瘤的血管新生和转移，对各种肿瘤细胞具有非常强的抑制活性，可用于制备抗肿瘤的药物。本专利技术化合物制备方法简单，操作简便，所得化合物纯度好，收率高。具本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类具有式I或式II所示结构的阿司匹林衍生物

【技术特征摘要】
1.一类具有式I或式II所示结构的阿司匹林衍生物或其异构体、前药、药学上可接受的盐、复盐、溶剂化物，其中X＝C，N，O，或S；n＝0，1，2，3，或＞3。2.根据权利要求1所述的阿司匹林衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：乙酰水杨酸在酰化剂的作用下，反应生成乙酰水杨酰氯，反应式如下：步骤2：不同链长的二醇在(BoC)2O作用下，反应生成中间体a，其中X＝O，S，或N，反应式如下：步骤3：中间体a与乙酰水杨酰氯在弱碱性条件下发生酰化反应，得到中间体b，反应式如下：步骤4：中间体b与三氟乙酸反应，脱掉叔丁基得到中间体c，反应式如下：步骤5：中间体c在酰化剂的作用下，发应生成中间体d，反应式如下：步骤6：丙叉基穿心莲内酯与中间体d在弱碱性条件下发生亲核反应，得到式I化合物，反应式如下：3.根据权利要求2所述的阿司匹林衍生物的制备方法，其特征在于，将步骤6制得的式I化合物在酸水溶液中反应，脱去丙酮叉得到式II化合物，其反应式如下：4.根据权利要求3所述的阿司匹林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1中将乙酰水杨酸溶于二氯甲烷中，在N2保护下，加入草酰氯和催化剂量的DMF，室温搅拌反应，使羧基酰化形成中间体乙酰水杨酰氯；步骤2中，将不同链长的二醇溶解在DMF中，并加入三乙胺和(BoC)2O，在N2保护下，体系在40-50℃搅拌反应2-5h，得到中间体a；步骤3中，将中间体a溶于二氯甲烷中，降温至0℃，并加入三乙胺，在N2保护下，缓慢滴加乙酰水杨酰氯的二氯甲烷溶液，然后体系在室温搅拌反应2-3h，得到淡黄色油状物b；步骤4中，所述中间体b在三氟乙酸的作用下，室温搅拌反应1-2h，脱掉叔丁基得到白色固体中间体c；步骤5中，将所述中间体c溶于二氯甲烷中，在N2保护下，加入酰化剂草酰氯或氯化亚砜，室温搅拌反应30min后，加入催化剂量的DMF，25-85℃反应6-10h，减压蒸去过量的草酰氯或氯化亚砜，得到淡黄色油状中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁仁明，程纯儒，刘义，郑智，徐凯，杨蕊，丁杰，梁兴勇，
申请(专利权)人：四川理工学院，
类型：发明
国别省市：四川,51