炔苯基苯磺酰胺类选择性ZAK抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)结构的炔苯基苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备ZAK抑制剂中的应用。该炔苯基苯磺酰胺类化合物可以有效地、高选择性地抑制ZAK蛋白激酶，进而调节下游的JNK/SAPK，p38，ERK等多条通路的激活，可以用于制备防治ZAK激酶相关的多种疾病的药物，比如心肌肥大，心肌纤维化，心绞痛，冠心病，心力衰竭，心肌梗死等，同时具有较好的药代动力学和毒性低的特点，成药性较高。

Selective ZAK inhibitors of alkyne benzene sulfonamide and their applications

The present invention relates to alkyne phenyl sulfonamide compounds with a (I) structure or their pharmaceutically acceptable salts or their stereoisomers or their prodrug molecules in the preparation of ZAK inhibitors. The alkyne phenyl sulfonamide compounds can effectively and selectively inhibit the ZAK protein kinase, and then regulate the activation of many downstream pathways such as JNK/SAPK, p38, ERK and so on. It can be used to prepare drugs for various diseases related to ZAK kinase, such as myocardial hypertrophy, myocardial fibrosis, angina, coronary heart disease, and heart failure. Myocardial infarction, etc., has the characteristics of good pharmacokinetics and low toxicity.

【技术实现步骤摘要】
炔苯基苯磺酰胺类选择性ZAK抑制剂及其应用
本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及一种炔苯基苯磺酰胺类选择性ZAK抑制剂及其应用。
技术介绍
ZAK激酶(Leucine-zipperandsterile-αmotifkinase)属于混合谱系激酶(Mixedlineagekinase,MLK)家族，是一种新型的有丝分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶(Mitogen-activitedproteinkinasekinasekinase,MAP3K)，广泛分布于人体的多种组织和器官，如心脏，骨骼肌，胎盘，胰腺，肺，肝等。ZAK激酶由800个氨基酸组成，其结构包括激酶域(KD)，亮氨酸拉链(Leucine-zipper,LZ)和不育α基序(sterile-αmotif,SAM)。ZAK激酶在体内的过表达与心肌肥大，心肌纤维化，炎症以及肿瘤的形成密切相关。生物学研究表明，ZAK在梗塞心肌细胞中过度表达。ZAK高表达或过度活化可以诱导特性肥大性细胞生长(包括细胞的大小)，并增强心房利纳因子的表达，从而导致肌动蛋白纤维化和心肌肥大。进一步的机制研究表明，高表达的ZAK可以上调JNK和p38MAPK信号通路，使得下游的转录因子c-Jun和GATA-4磷酸化激活，进而上调BNP(BrainNatriureticPeptide，脑钠肽)蛋白的表达。最近，中国台湾科学家黄志扬教授报道了JNK1/2和p38小分子抑制剂SB203580和SP600125可以显著降低由ZAK诱导的BNP表达水平和细胞大小，从而减轻心肌肥大的程度。此外，心肌细胞中ZAK的高表达还能够提高TIMP1/2(Metalloproteinasetissueinhibitor1/2，金属蛋白酶组织抑制剂1/2)的蛋白水平，降低MMP-9(Matriametalloproteinase9)的活性；并进而通过激活JNK1/2和p38通路提高MMP-2活性，最终导致心肌纤维化的形成。研究还显示，ZAK在TGF-β引起的心肌肥大和心肌纤维化中也起着尤为重要的介导作用。TGF-β主要通过ZAK激活JNK通路中的MKK7，进而使ANF(AtrialNatriureticFactor，心钠素)蛋白上调导致心肌肥大及心肌纤维化。这些证据表明ZAK激酶是一个有效治疗心肌肥大和心肌纤维化等疾病的潜在新靶标。ZAK激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，将ZAK激酶与丝氨酸/苏氨酸激酶B-Raf、酪氨酸激酶Abl的激酶区域氨基酸序列比对发现，ZAK与B-Raf、Abl的激酶区域相似性分别达到35％，35％，可见ZAK激酶与B-Raf、Abl激酶具有较高的相似性。通过对现有激酶抑制剂的激酶谱筛选发现，多种酪氨酸和苏氨酸丝氨酸激酶抑制剂对ZAK表现出很好的结合活力。例如，sorafenib(Multi-targetedkinaseinhibitor)，PLX-4720(B-RafV600Einhibitor)，nilotinib(Bcr-Ablinhibitor)，dasatinib(Multi-targetedkinaseinhibitor)对ZAK均表现出较好的抑制活性，其结合常数Kd值分别为6.3，41，11，45nM。但是，这些化合物无一例外都是多靶点激酶抑制剂，缺乏对ZAK的选择性。目前，对于ZAK激酶抑制剂的研究仍十分有限，针对ZAK的选择性小分子抑制剂尚未见报道。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一类炔苯基苯磺酰胺类化合物及其作为ZAK抑制剂的应用，该类化合物能够有效地、高选择性地抑制ZAK蛋白激酶，为ZAK蛋白激酶的作用机制研究提供可靠的探针分子，同时为ZAK激酶相关疾病的治疗提供新的候选化合物。具体技术方案如下：具有式(I)结构的炔苯基苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备ZAK抑制剂中的应用；其中，X，Y分别独立选自：C，N；R1任选自：氢，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基，苯基，1～3个氮原子的杂环基；R2，R3分别独立选自：氢，卤素，C1～C3烷基；R4，R5，R6分别独立选自：氢，卤素，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基，氰基，硝基，三氟甲基；或者R4，R5与D环组成六元芳香环或者R5，R6与D环组成六元芳香环具有式(I)结构的炔苯基苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备治疗或预防ZAK激酶相关疾病的药物中的应用，所述ZAK激酶相关疾病包括：心肌肥大、心肌纤维化、心绞痛、冠心病、心力衰竭或心肌梗死；其中，X，Y分别独立选自：C，N；R1任选自：氢，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基，苯基，1～3个氮原子的杂环基；R2，R3分别独立选自：氢，卤素，C1～C3烷基；R4，R5，R6分别独立选自：氢，卤素，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基，氰基，硝基，三氟甲基；或者R4，R5与D环组成六元芳香环或者R5，R6与D环组成六元芳香环在其中一些实施例中，所述心肌肥大为心脏扩张、病理性心肌肥大和生理性心肌肥大中的任意一种。在其中一些实施例中，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中X，Y均为N。在其中一些实施例中，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中R1任选自：氢，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基。在其中一些实施例中，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中R2，R3分别独立选自：氟。在其中一些实施例中，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中R4选自：氢，卤素。在共中一些实施例中，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中R5选自：氢，卤素，C1～C3烷基，C1～C3烷氧基，氰基。在共中一些实施例中，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中R6选自：氢，卤素，C1～C3烷基。在其中一些实施例中，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物选自如下化合物：3-氯-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-4-氟苯，3-氯-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-氟苯，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-甲基苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，3-溴-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氰基-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-甲氧基苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(I)结构的炔苯基苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备ZAK抑制剂中的应用；

【技术特征摘要】
1.具有式(I)结构的炔苯基苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备ZAK抑制剂中的应用；其中，X，Y分别独立选自：C，N；R1任选自：氢，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基，苯基，1～3个氮原子的杂环基；R2，R3分别独立选自：氢，卤素，C1～C3烷基；R4，R5，R6分别独立选自：氢，卤素，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基，氰基，硝基，三氟甲基；或者R4，R5与D环组成六元芳香环或者R5，R6与D环组成六元芳香环2.具有式(I)结构的炔苯基苯磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备治疗或预防ZAK激酶相关疾病的药物中的应用，所述ZAK激酶相关疾病包括：心肌肥大、心肌纤维化、心绞痛、冠心病、心力衰竭或心肌梗死；其中，X，Y分别独立选自：C，N；R1任选自：氢，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基，苯基，1～3个氮原子的杂环基；R2，R3分别独立选自：氢，卤素，C1～C3烷基；R4，R5，R6分别独立选自：氢，卤素，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基，氰基，硝基，三氟甲基；或者R4，R5与D环组成六元芳香环或者R5，R6与D环组成六元芳香环3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述心肌肥大为心脏扩张、病理性心肌肥大和生理性心肌肥大中的任意一种。4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中X，Y均为N。5.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中R1任选自：氢，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基。6.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中R2，R3分别独立选自：氢，氟。7.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中R4选自：氢，卤素。8.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中R5选自：氢，卤素，C1～C3烷基，C1～C3烷氧基，氰基。9.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物中R6选自：氢，卤素，C1～C3烷基。10.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述炔苯基苯磺酰胺类化合物选自如下化合物：3-氯-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-4-氟苯，3-氯-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-氟苯，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-甲基苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，3-溴-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氰基-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-甲氧基苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)萘-1-磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)萘-2-磺酰胺，3-氯-N-(3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(2-氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(4-氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2-甲基苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(4-氯-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(2,4-二氯-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-氟苯基)-3-氯苯磺酰胺，N-(3-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)-3-氯苯磺酰胺，N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-氟苯基)-3-氯苯磺酰胺，3-氯-N-(2,4-二氟-3-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(3-((3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(2,4-二氟-3-((3-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，2,3-二氯-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(3-((3-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(2,4-二氟-3-((3-异丙氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(3-((3-(环戊氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺。11.一种具有式(I)结构的炔苯基苯磺酰胺类化合物，其特征在于，选自如下化合物：3-氯-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-4-氟苯，3-氯-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-氟苯，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-甲基苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，3-溴-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氰基-N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-甲氧基苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)萘-1-磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)萘-2-磺酰胺，3-氯-N-(3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(2-氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(4-氟-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2-甲基苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(4-氯-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，3-氯-N-(2,4-二氯-3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺，N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-2,4-氟苯基)-3-氯苯磺酰胺，N-(3-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)-3-氯苯磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，陆小云，常玉，涂正超，黄志扬，张庆文，罗金凤，张章，徐布，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44