取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途制造技术

技术编号:18130382 阅读:28 留言:0更新日期:2018-06-06 06:35
本发明专利技术提供了一种取代(1H‑吡唑[3,4‑b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途。具体地,本发明专利技术提供了式I化合物及其药学上可接受的盐,其中,各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术的式I化合物可以抑制与肿瘤发生、发展相关的受体酪氨酸激酶(包括c‑Kit,PDGFRα和VEGFR2),用于肿瘤的治疗。

Substituted (1H- pyrazole [3,4-b] pyridine) urea compounds and their antitumor applications

The invention provides a 1H (pyrazole [3,4 pyridine b] pyridine) urea compound and its antitumor application. Specifically, the invention provides a formula I compound and its pharmaceutically acceptable salt, wherein the definition of each group is as described in the specification. The inventive I compound can inhibit receptor tyrosine kinase (including C Kit, PDGFR alpha and VEGFR2) associated with tumorigenesis and development, and can be used for the treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域,更具体地涉及取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途。
技术介绍
癌症(恶性肿瘤)是严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病之一,已成为日益严峻的全球性公共卫生问题。据统计数据表明,我国癌症发病人数日益增加,目前癌症发病率为285.91/10万,死亡率为180.54/10万.并且,预计在未来几十年内,我国癌症发病率、死亡率将继续呈现上升趋势。因此,针对恶性肿瘤,开发出强而有效的治疗方法刻不容缓。随着分子药理学、分子肿瘤学的不断发展,对肿瘤本质的阐明逐渐清晰化;同时,药物、基因工程、组合化学、大规模快速筛选等先进技术的广泛应用,加速并强效了新型抗肿瘤药物的开发。目前,抗肿瘤药物研发的焦点正在从细胞毒性药物转移到靶向多环节作用的新型抗肿瘤药物上来,如针对关键基因、调控分子和细胞受体等多靶点的抗肿瘤药物已经开始从实验室进入临床。分子靶向治疗方法具有定向、定位的优势,使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应,使药物能够可控性地分布,并于靶区持续缓慢地释放药物,可以减少用药剂量,提高治疗效果,减少毒副反应,是全世界癌症治疗的有效途径。近十几年来,已有十余个靶向抗肿瘤药物被成功应用到临床中,而激酶是最重要的分子靶向治疗药物,目前全世界药物在研或开发项目中约三分之一均与激酶相关。率先进入临床的酪氨酸激酶抑制药,蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK),是多数肿瘤最常见的生长因子受体,参与正常细胞的调节、信号传递和发育,也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关,通过抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传递,选择性抑制肿瘤细胞而对正常细胞并无影响。c-KIT是典型III型受体酪氨酸激酶,是ATP竞争性激酶的一种,在肿瘤的发生发展以及侵袭、迁移和复发过程中起着十分重要的作用,是目前肿瘤分子靶向治疗的热门靶标之一,其抑制剂也成为抗肿瘤药物研究与开发的热点。c-KIT(又称CD117)是1987年发现的,是由逆转录病毒原癌基因c-KIT编码的一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白,与血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、巨噬细胞集落刺激因子-1受体(CSF-1R)和Fms样酪氨酸激酶受体3(FLT3)共同组成III型受体酪氨酸激酶超家族,其在肿瘤发生发展过程中起着十分重要的作用。c-KIT激酶存在着30多种功能获得性(gain-of-function,GOF)突变形式,是干细胞因子(stemcellfactor,SCF)的受体。它被干细胞生长因子激活后,形成二聚体,导致JMD中Tyr568和Tyr570的跨膜磷酸化,从而改变JMD的三维结构,减弱其与激酶活性位点的相互作用,即减弱激酶的自抑制作用,致使激酶区磷酸化,进而募集下游信号分子,最终激活下游信号通路,调节细胞的生长和增殖。目前已知,在胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)、急性粒细胞白血病(AML)、肺癌等多种肿瘤组织中均存在c-KIT受体的异常活化状态。这主要源于c-KIT突变导致其过度表达和持续性激活。C-KIT基因的功能性突变主要发生在胞外域(外显子8、9)、胞内JMD(外显子11)以及激酶结构域中A-loop区(外显子17).外显子9突变发生率为3~21%,主要发生在密码子501~503,主要类型为重复插入。外显子11的突变率在20~92%之间,集中在密码子550~599之间,突变类型包括:点突变、缺失突变、插入突变、替代突变、框移突变等;外显子13的突变位点主要是密码子642,其突变率为0.8~4.1%。值得注意的是:不同肿瘤的常见c-KIT突变位点存在差异。例如:GIST中,突变主要发生在外显子11(如V560D),急性髓细胞白血病(AML)细胞中,c-KIT激活型突变主要发生在外显子17,如D816V/H/Y等。并且研究表明,在GIST中,约有80%存在c-KIT激活型突变。此外,血管生成被认为在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程中发挥着重要作用。一方面,血管的生成为营养物质和氧气进入肿瘤组织、把代谢产物运出组织细胞外奠定了物质基础;另一方面,为肿瘤细胞迁移至靶器官,促进其继续生长提供了输送途径。目前,研究发现与肿瘤血管生成有关的因子有30余种,如血小板衍生生长因子(PDGF),血管内皮生长因子(VEGF),成纤维细胞因子(FGF)、血管抑素等,其中PDGF能够募集周细胞刺激肿瘤血管生成,还能诱导血管内皮细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞的增殖和迁移,促进结缔组织间质的产生,为新生的血管提供良好的支持,对肿瘤血管发生起着直接的作用。研究发现,在多种肿瘤内均有PDGFR信号转导的参与,其中7~12%发现有PDGFR-α基因内突变,突变部位集中在外显子18(II号激酶区)、12(近膜调控区)和14(激酶区),且PDGFRa突变体多呈低危性,以胃部GIST多见。进一步的研究表明,VEGF/VEGFR-2所介导的信号级联通路可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活和通透性的改变,促进血管的新生。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)与FGFs结合,可以引发靶细胞的多种反应,在肿瘤的发生和血管的生成中发挥着关键的作用。因此,开发多靶点(c-KIT、PDGFR、VEGFR和FGFR)靶向肿瘤发生、发展相关信号通路的治疗药物预期可以产生更好的抗肿瘤效果,尤其是针对胃肠间质瘤的抗肿瘤效果。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是,提供一种取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物,其结构通式如(I)所示、或其在药学上可接受的盐;本专利技术的再一个目的是提供作为c-KIT和PDGFR-a双重抑制剂的取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物在预防或治疗酪氨酸激酶受体抑制剂相关的肿瘤疾病(如胃肠道间质瘤)方面的应用。在本专利技术的第一方面,提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐,其中,X为O或S;R1为C1~C4直链或支链烷基或C1~C4直链或支链卤代烷基;R2为取代或未取代的C1~C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3~C8环烷基、取代或未取代的C6~C10芳基、取代或未取代的4-10元杂芳基;其中,所述取代指具有1-3个选自下组的取代基:卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NRaRb、4-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、C6~C10芳基;并且上述取代基中的C6~C10芳基可非必须地进一步被1-3个选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代;且上述取代基中的C1-C4烷基可非必须地进一步被1-3个选自卤素、羟基、硝基、氰基、-NRaRb中的取代基取代;Ra和Rb各自独立地为H和C1-C4烷基;所述的4-10元杂芳基和4-8元杂环烷基各自独立地含有1-3个选自N、O和S中的杂原子;且所述卤素为氟、氯、溴或碘。在另一优选例中,所述的R1为C1~C4直链或支链烷基或C1~C4直链或支链全氟烷基,较佳地,所述的R1为甲基或全氟取代的甲基。在另一优选例中,所述的式I所示化合物具有选自下组的一个或多个特征:本文档来自技高网
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取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途

【技术保护点】
一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐,

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐,其中,X为O或S;R1为C1~C4直链或支链烷基或C1~C4直链或支链卤代烷基;R2为取代或未取代的C1~C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3~C8环烷基、取代或未取代的C6~C10芳基、取代或未取代的4-10元杂芳基;其中,所述取代指具有1-3个选自下组的取代基:卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NRaRb、4-10元杂芳基、4-8元杂环烷基、C6~C10芳基;并且上述取代基中的C6~C10芳基可非必须地进一步被1-3个选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代;且上述取代基中的C1-C4烷基可非必须地进一步被1-3个选自卤素、羟基、硝基、氰基、-NRaRb中的取代基取代;Ra和Rb各自独立地为H和C1-C4烷基;所述的4-10元杂芳基和4-8元杂环烷基各自独立地含有1-3个选自N、O和S中的杂原子;且所述卤素为氟、氯、溴或碘。2.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的R1为C1~C4直链或支链烷基或C1~C4直链或支链全氟烷基,较佳地,所述的R1为甲基或全氟取代的甲基。3.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的式I所示化合物具有选自下组的一个或多个特征:(a)所述的C1~C6直链或支链烷基选自:乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异丁基、新丁基;(b)所述C3~C8环烷基选自:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基;(c)所述的C6~C10芳基选自:苯基、萘基、二氢茚基,较佳地,所述的C6~C10芳基选自:苯基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、萘-1-基、萘-2-基;(d)所述的4-10元杂芳基选自:吡唑基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基,较佳地,所述的4-10元杂芳基选自:1H-吡唑-5-基、吡啶-2-基,吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉-3-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基;(e)所述的4-8元杂环烷基选自:哌啶基、吗啉基、哌嗪基(4-甲基哌嗪基)、吡咯烷基、四氢吡喃基,较佳地,所述的4-8元杂环烷基选自:2-哌啶-1-基、2-吗啉-4-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基。4.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述取代的C1~C6直链或支链烷基具有式II结构,其中,R3为5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基、C6~C10芳基;且所述的C6~C10芳基可非必须地进一步被1-3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代;所述的5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基各自独立地含有1-3个选自N、O和S中的杂原子;并且,n为1~4之间的整数。5.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述取代的C1~C6直链或支链烷基具有式III结构,其中,R4为C1-C2烷基,且n为1~3之间的整数。6.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述取代的C6~C10芳基为取代的苯基且具有式IV结构,其中,R5为氢或C1~C4烷基;R6为5-6元杂环烷基,或其中,所述的5-6元杂环烷基可非必须地进一步被1-3个选自卤素、C1-C4烷基中的取代基取代;并且R4为C1-C2烷基,且n为0~3之间的整数。7.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的式I化合物选自下组:N-乙基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲,N-丙基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲,N-丁基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲,N-异丁基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-叔丁基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-正戊基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-正己基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-正己基-N’-(4-(3-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-环己基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-环丙基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-环丁基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-环戊基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(吡啶-3-基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(吡啶-2-基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(1H-吡唑-5-基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(萘-2-基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(喹啉-3-基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(噻吩-2-基甲基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(呋喃-2-基甲基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(吡啶-4-基甲基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(2-哌啶-1-基乙基)-N’-(4-(3-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(2-吗啉-4-基乙基)-N’-(4-(3-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(2-吗啉-4-基乙基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-苄基-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(3-甲基苄基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(4-氟苯乙基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(2-氯苄基)-N’-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲、N-(4-甲基苄基)-N’-(4-(3-甲基-1...

【专利技术属性】
技术研发人员:李剑鲁彦丽毛斐朱进
申请(专利权)人:华东理工大学
类型:发明
国别省市:上海,31

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