2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一种2,3,4,6‑四‑氧‑苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用。该连续合成方法包括：将含有2,3,4,6‑四苄基葡萄糖甲苷的第一反应液和含有路易斯酸的第二反应液连续输送至连续化反应设备中以进行酸催化反应，得到含有2,3,4,6‑四‑氧‑苄基葡萄糖的产物体系，并将产物体系连续地从连续化反应设备中输出至产物连续提纯设备中进行连续提纯，得到2,3,4,6‑四‑氧‑苄基葡萄糖。采用连续化设备和连续提纯设备来实现反应的连续化进行一级产物连续提纯的目的，既提高目标产物的转化率，又解决了小试时的收率不能在生产中重现的问题。上述连续合成方法能够高效地合成并分离产物，降低了纯化成本。

【技术实现步骤摘要】
2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用
本专利技术涉及2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的合成领域，具体而言，涉及一种2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用。
技术介绍
2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖，是一种白色至类白色粉末或结晶，作为手性源，是多种药物和生物活性物质合成的重要中间体，具有多种用途。它是合成治疗糖尿病药物伏格列波糖的关键中间体。Hiroshi等人以葡萄糖为起始原料，合成中间体2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖，再经过八步反应制得伏格列波糖。伏格列波糖英文名Voglbose，由日本武田制药公司开发成功，并于1994年在日本上市，1998年在韩国上市，1999年在中国上市。伏格列波糖是一种ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂，对麦芽糖酶和蔗糖酶抑制作用较强，对ɑ-淀粉酶抑制作用较弱。伏格列波糖不刺激胰岛素分泌，对肝肾功能影响小。伏格列波糖主要用于餐后血糖的控制，可明显降低餐后2小时的血糖指标。在临床实践中，伏格列波糖用量较少(0.6～0.9mg)，不良反应少，有效率高。2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖也可用于米格列醇的化学全合成。米格列醇是1-脱氧野尻霉素的衍生物，是一种强烈的Q.葡萄糖苷酶抑制剂，由拜耳公司开发的抗II型糖尿病药物。将2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖氧化可制得2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖内酯，而2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖内酯不仅是伏格列波糖的重要中间体，也可以用于制备含有烷基的葡萄糖苷化合物，该类化合物有些具有抗病毒的生理活性。2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖与三氯乙腈反应，可用于合成2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯。2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯低温下结构稳定，具有反应活性高，立体选择性好等优点，可用于多种糖类衍生物的合成，为十分重要的中间体。2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖还可用于合成野尻霉素的替代化合物如氨基乙酰基.2,3,4,6-四-氧-苄基-1,5一二脱氧-1,5-亚氨基-D-葡萄糖醇，研究表明该化合物及其类似物具有抗HIV、抗癌及抗糖尿病等生物活性；也可用于合成抗老年痴呆的母菝葜皂苷元3-位糖基化衍生物、治疗癌症的氨基乙酰丙酸葡萄糖酯等药物及生物活性物质。另外，通过将Cl位羟基氯化、溴化等方式可制得1-氯-2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯。目前，2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖作为重要的医药、化工中间体，一般采用四苄基葡萄糖甲苷通过lewis酸催化的方式水解的制得。工业化上，由于底物不稳定，反应又在短时间内不能完成，导致放大效应突出，有效的转化率低，分离收率在30～40％间不能重现小试50％～60％左右的收率。再考虑到后处理的纯化成本和三废处理成本，总的生产成本很高。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用，以解决现有技术中2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的合成成本高、收率低的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法，该连续合成方法包括：将含有2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷的第一反应液和含有路易斯酸的第二反应液连续输送至连续化反应设备中以进行酸催化反应，得到含有2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的产物体系，并将产物体系连续地从连续化反应设备中输出至产物连续提纯设备中进行连续提纯，得到2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖。进一步地，上述2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷和路易斯酸的摩尔比为100：1～1：100，优选为10：1～1：10，进一步优选为2：1～1：2。进一步地，上述第一反应液还包括第一溶剂，第一溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种。进一步地，上述路易斯酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸和高氯酸中的任意一种或多种。进一步地，上述第二反应液还包括水和第二溶剂，第二溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种。进一步地，上述酸催化反应的温度为70～150℃，第一反应液和第二反应液在连续化反应设备中的保留时间为20～100min。进一步地，上述第一反应液中2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷的重量含量为5～60％，第一反应液的输送速度为0.1～10kg/min；优选第二反应液中的路易斯酸的重量含量为1～50％，优选第二反应液的输送速度为0.1～10kg/min。进一步地，上述连续提纯的过程包括：将产物体系连续输送至10～20℃的连续结晶设备中并保留20～100min，得到析晶体系；将析晶体系连续进行过滤，得到滤饼；以及将滤饼进行干燥，得到2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖。进一步地，将上述滤饼在40～50℃下进行干燥。进一步地，上述连续化反应设备为连续盘管反应器。根据本专利技术的另一方面，提供了一种上述任一种的连续合成方法的应用，应用为伏格列波糖制备中的应用、米格列醇制备中的应用、2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯制备中的应用、氨基乙酰基.2,3,4,6-四-氧-苄基-1,5一二脱氧-1,5-亚氨基-D-葡萄糖醇制备中的应用、母菝葜皂苷元3-位糖基化衍生物制备中的应用、氨基乙酰丙酸葡萄糖酯制备中的应用、1-氯-2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯制备中的应用、吲哚并吡咯并咔唑衍生物制备中的应用或1-氯-2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯制备中的应用。应用本专利技术的技术方案，采用连续化设备和连续提纯设备来实现反应的连续化进行一级产物连续提纯的目的，一方面利用连续化反应极大的提高了反应速率，降低了副产物生成的比例，提高目标产物的转化率；另一方面采用连续提纯及时将产品分离出产物的酸性体系，防止产品在酸性体系下的进一步破坏，解决了小试时的收率不能在生产中重现的问题，实现目标产品的高收率。由此可见，采用本申请的连续合成方法能够高效地合成并分离2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖，因此降低了现有技术中的纯化成本，并且减少了分离纯化所消耗的试剂，降低了三废处理成本。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：图1示出了根据本专利技术的实施例1的得到产品的HPLC分析谱图；图2示出了根据本专利技术的实施例2的得到产品的HPLC分析谱图。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本专利技术。如本申请
技术介绍
所分析的，现有技术合成2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的方法存在合成成本高、收率低的问题，为了解决该问题本申本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2,3,4,6‑四‑氧‑苄基葡萄糖的连续合成方法，其特征在于，所述连续合成方法包括：将含有2,3,4,6‑四苄基葡萄糖甲苷的第一反应液和含有路易斯酸的第二反应液连续输送至连续化反应设备中以进行酸催化反应，得到含有2,3,4,6‑四‑氧‑苄基葡萄糖的产物体系，并将所述产物体系连续地从所述连续化反应设备中输出至产物连续提纯设备中进行连续提纯，得到所述2,3,4,6‑四‑氧‑苄基葡萄糖。

【技术特征摘要】
1.一种2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法，其特征在于，所述连续合成方法包括：将含有2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷的第一反应液和含有路易斯酸的第二反应液连续输送至连续化反应设备中以进行酸催化反应，得到含有2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的产物体系，并将所述产物体系连续地从所述连续化反应设备中输出至产物连续提纯设备中进行连续提纯，得到所述2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖。2.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷和所述路易斯酸的摩尔比为100：1～1：100，优选为10：1～1：10，进一步优选为2：1～1：2。3.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述第一反应液还包括第一溶剂，所述第一溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种。4.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述路易斯酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸和高氯酸中的任意一种或多种。5.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述第二反应液还包括水和第二溶剂，所述第二溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种。6.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，卢江平，张恩选，闫红磊，李广泽，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12