一种多环内酯类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多环内酯类化合物及其制备方法，所述多环内酯类化合物具有式9所示化学结构：

【技术实现步骤摘要】
一种多环内酯类化合物及其制备方法
本专利技术是涉及一种多环内酯类化合物及其制备方法，属于药物化学

技术介绍
具有(虚线表示任选的双键)结构的多环内酯类化合物通常具有较好的生物活性，例如：贝那他汀(Benastatin)类药物中的贝那他汀F(BenastatinF)、贝那他汀G(BenastatinG)和贝那他汀J(BenastatinJ)，研究表明这类化合物具有防止恶性细胞扩散的活性，上述化合物的结构式分别如下所示：目前关于合成具有(虚线表示任选的双键)结构的多环内酯类化合物的报道较少，更加没有合成具有(虚线表示任选的双键)结构的贝那他汀类化合物或衍生物的相关报道，研究发现，应用具有(R为氢或C1～C8烷基)结构的化合物，经过简单的化学反应，可以得到贝那他汀(Benastatin)类药物或衍生物中的(R为氢或C1～C8烷基，虚线表示任选的双键)部分，并且中炔键的存在，也为最终合成贝那他汀(Benastatin)类药物或其衍生物奠定了基础，同时中可改造的位点较多，也为合成其它类似结构的化合物或天然产物提供了新途径。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种多环内酯类化合物及其制备方法。本专利技术所述的多环内酯类化合物，具有式9所示化学结构：其中：R选自氢或C1～C8烷基。作为优选方案，R选自氢或C1～C4烷基(以甲基、乙基或丙基较佳)。一种制备式9所示的多环内酯类化合物的方法，包括如下合成路线中的步骤h或步骤g～h或步骤f～g～h或步骤e～f～g～h或步骤d～e～f～g～h或步骤c～d～e～f～g～h或步骤b～c～d～e～f～g～h或步骤a～b～c～d～e～f～g～h：其中：Ra选自C1～C8烷基(优选C1～C4烷基，以甲基、乙基或丙基较佳)。作为优选方案，所述的步骤a是由式1化合物在碱存在下与Ra烷基化试剂进行反应得到式2化合物。作为进一步优选方案，步骤a中，所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的任意一种或二种以上的混合物；所述有机碱选自醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。作为进一步优选方案，步骤a中，反应温度为50～70℃，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的任意一种。作为进一步优选方案，步骤a中，式1化合物：碱：Ra烷基化试剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)。作为优选方案，所述的步骤b是由式2化合物在脱烷基试剂存在下选择性的脱去Ra烷基保护得到式3化合物。作为进一步优选方案，步骤b中，所述的脱烷基试剂为路易斯酸，例如：三氯化铝、三氯化硼、氯化铁、五氟化锑，其中以三氯化硼较佳。作为进一步优选方案，步骤b中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。作为进一步优选方案，步骤b中，式2化合物与脱烷基试剂的摩尔比为1:1～1:2。作为优选方案，所述的步骤c是由式3化合物与三异丙基硅基乙炔进行薗头偶联反应得到式4化合物。作为进一步优选方案，步骤c的操作如下：式3化合物在有机溶剂与有机碱的混合溶剂中，在钯催化剂和碘化亚铜的催化下，与三异丙基硅基乙炔于75～85℃进行薗头偶联反应得到式4化合物。作为更进一步优选方案，步骤c中，所述混合溶剂中的有机溶剂与有机碱的体积比为(4～6):1。作为更进一步优选方案，步骤c中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。作为更进一步优选方案，步骤c中，所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。作为更进一步优选方案，步骤c中，所述钯催化剂为双三苯基膦二氯化钯。作为进一步优选方案，步骤c中，式3化合物与三异丙基硅基乙炔的摩尔比为1:1～1:2。作为优选方案，所述的步骤d是由式4化合物在碱存在下与三氟甲磺酸酐反应得到式5化合物。作为进一步优选方案，步骤d中，所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的任意一种或二种以上的混合物；所述有机碱选自醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。作为进一步优选方案，步骤d中，式4化合物：三氟甲磺酸酐：碱的摩尔比为1：(1～2)：(2～4)。作为进一步优选方案，步骤d中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。作为优选方案，所述的步骤e是由式5化合物与进行薗头偶联反应得到式6化合物。作为进一步优选方案，步骤e的操作如下：式5化合物在有机溶剂与有机碱的混合溶剂中，在钯催化剂和碘化亚铜的催化下，与于75～85℃进行薗头偶联反应得到式6化合物。作为更进一步优选方案，步骤e中，所述混合溶剂中的有机溶剂与有机碱的体积比为(4～6):1。作为更进一步优选方案，步骤e中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。作为更进一步优选方案，步骤e中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。作为更进一步优选方案，步骤e中，所述钯催化剂为双三苯基膦二氯化钯。作为进一步优选方案，步骤e中，式5化合物与的摩尔比为1:1～1:2。作为优选方案，所述的步骤f是由式6化合物在铟催化剂存在下发生环化反应得到式7化合物。作为进一步优选方案，步骤f中，反应溶剂为1,2-二氯乙烷与三氟乙酸的混合溶剂。作为更进一步优选方案，步骤f中，1,2-二氯乙烷与三氟乙酸的体积比为(3～5):1。作为更进一步优选方案，步骤f中，1mmol式6化合物需要加入(5～15)mL的1,2-二氯乙烷与三氟乙酸的混合溶剂。作为进一步优选方案，步骤f中，所述铟催化剂为三溴化铟。作为进一步优选方案，步骤f中，式6化合物与铟催化剂的摩尔比为2:1～4:1。作为优选方案，所述的步骤g是由式7化合物在季铵盐存在下脱去炔烃上的TIPS(即：三异丙基硅基)保护得到式8化合物。作为进一步优选方案，步骤g中，所述季铵盐为四丁基氟化铵。作为进一步优选方案，步骤g中，式7化合物与季铵盐的摩尔比为1:1～1:2。作为进一步优选方案，步骤g中，反应溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的任意一种。作为优选方案，所述的步骤h是由式8化合物在脱烷基试剂存在下脱去Ra烷基保护得到式9化合物。作为进一步优选方案，步骤h中，所述的脱烷基试剂为路易斯酸，例如：三氯化铝、三氯化硼、氯化铁、五氟化锑，其中以三氯化硼较佳。作为进一步优选方案，步骤h中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。作为进一步优选方案，步骤h中，式8化合物与脱烷基试剂的摩尔比为1:1～1:2。与现有技术相比，本专利技术具有如下显著性有益效果：本专利技术所述的多环内酯类化合物可改造的位点较多，为合成贝那他汀类化合物及其衍生物和其它类似结构的天然产物提供了新的化学合成途径；另外，本专利技术所述多环内酯类化合物的制备方法具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多环内酯类化合物，其特征在于，具有式9所示化学结构：

【技术特征摘要】
1.一种多环内酯类化合物，其特征在于，具有式9所示化学结构：其中：R选自氢或C1～C8烷基。2.一种制备权利要求1所述的多环内酯类化合物的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤h或步骤g～h或步骤f～g～h或步骤e～f～g～h或步骤d～e～f～g～h或步骤c～d～e～f～g～h或步骤b～c～d～e～f～g～h或步骤a～b～c～d～e～f～g～h：其中：Ra选自C1～C8烷基。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的步骤a是由式1化合物在碱存在下与Ra烷基化试剂进行反应得到式2化合物。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的步骤b是由式2化合物在脱烷基试剂存在下选择性的脱去Ra烷基保护得到式3化合物。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛坤云，陈彦宇，杨鲍潮，高栓虎，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31