神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺制造技术

技术编号:18072659 阅读:61 留言:0更新日期:2018-05-31 02:21
本发明专利技术公开了神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺,属于有机化学技术领域。所述合成工艺包括以下步骤:A.将3‑(2‑乙酰氨基‑2‑脱氧‑3,4,6‑三‑O‑乙酰基‑β‑D‑吡喃葡萄糖基)丙烯加入反应釜中,然后再向反应釜加入乙腈和催化剂Ⅰ,搅拌均匀后,加入间氯过氧苯甲酸;加入亚硫酸钠,继续搅拌1~1.5h后,减压浓缩、提纯后,得到中间产物Ⅰ;B.将步骤A得到的中间产物Ⅰ加入到反应釜中,然后加入甲醇和催化剂Ⅱ,搅拌均匀后,升温至50~60℃,至反应完全后,加入亚硫酸溶液,并用溶剂萃取后,减压浓缩,提纯得到所述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物。本发明专利技术工艺合成得到的类似物具有扎那米韦类似的结构和功能,且原料来源广泛,药物的生物利用率高。

【技术实现步骤摘要】
神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺
本专利技术涉及神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺,属于有机化学

技术介绍
神经氨酸酶是流感病毒颗粒表面的一种由蛋白构成的酶,是病毒复制和扩散所最关键的酶。病毒神经氨酸酶抑制剂(Nueraminidaseinhibitor)是继金刚烷胺和流感疫苗后的一类全新作用机制的流感防治药,能选择性地抑制呼吸道病毒表面神经氨酸酶的活性,阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和释放,有效地预防感冒和缓解症状,在感冒初期48小时应用,可明显缩短流感的持续时间。扎那米韦是根据流感病毒NA与唾液酸的复合物结构,通过计算机分子模拟设计而成,结构中的胍基与流感病毒NA活性部位的氨基酸通过氢键、静电力及范德华力的作用,与酶紧密结合,作用强度及选择性均较高,扎那米韦对B型流感病毒也有一定程度的结合。现有技术中扎那米韦的极性很大,只能吸入式给药,实际的利用率很低。
技术实现思路
本专利技术旨在解决现有技术中扎那米韦的极性大,生物利用率低的技术问题,提供一种扎那米韦类似物的合成工艺。为实现上述专利技术目的,本专利技术的技术方案如下:神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺,其特征在于:包括以下步骤:A.将3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯加入反应釜中,然后再向反应釜加入乙腈和催化剂Ⅰ,搅拌均匀后,加入间氯过氧苯甲酸,继续搅拌至反应完全;最后加入亚硫酸钠,继续搅拌1~1.5h后,减压浓缩、提纯后,得到中间产物Ⅰ;B.将步骤A得到的中间产物Ⅰ加入到反应釜中,然后加入甲醇和催化剂Ⅱ,搅拌均匀后,升温至50~60℃,至反应完全后,加入亚硫酸溶液,并用溶剂萃取后,减压浓缩,提纯得到(2R,3R,4R,5S,6S)-5-乙酰氨基-6-(2-羟基-3-甲氧基丙基)2-(-氧代丙基)四氢-2H-吡喃-3,4-二乙酸酯,即所述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物。中间产物Ⅰ为(2R,3R,4R,5S,6S)-5-乙酰氨基-6-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-(2-氧代丙基)四氢-2H-吡喃-3,4-二乙酸酯,其结构式如下:产物神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的结构式如下:为了更好地实现本专利技术,进一步地,步骤A中,所述催化剂Ⅰ为六水合高氯酸钴。进一步地,步骤A中,所述3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯与催化剂Ⅰ的摩尔比为(25~30):1。进一步地,步骤A中,所述加入间氯过氧苯甲酸,继续搅拌的时间为35~45min。进一步地,步骤A中,所述提纯方式为柱层析,所采用的溶剂为二氯甲烷和甲醇,质量比为(35~40):1。进一步地,步骤B中,所述催化剂Ⅱ为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。进一步地,步骤B中,所述中间产物Ⅰ与催化剂Ⅱ的摩尔比为(2~2.2):1。进一步地,步骤B中,所述萃取使用的溶剂为二氯甲烷和甲醇,质量比为(7~8):1;萃取次数为5~8次,萃取后,纯度更高。更进一步地,步骤B中,所述提纯方式为柱层析,所采用的溶剂为二氯甲烷和甲醇,质量比为(30~35):1。本专利技术的有益效果:(1)本专利技术以3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯为原料,构建扎那米韦衍生物所必须的吡喃环,与扎那米韦具有类似的结构、类似的功能,还能够提高其生物利用率,而原料3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯可以由自然界丰富存在的氨基葡萄糖经过一系列反应制得,原料来源广泛,生产成本低,并且,整个合成工艺耗时短,操作简单,易于控制。(2)本专利技术中,作为优选,催化剂Ⅰ为六水合高氯酸钴,该催化剂可大大缩短反应时间,且中间产物Ⅰ的得率高。(3)本专利技术中,作为优选,3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯与催化剂Ⅰ的摩尔比为(25~30):1,催化剂过少,不能满足催化要求,催化剂过多,会造成原料浪费和产物纯度不高的问题。同理,作为优选,中间产物Ⅰ与催化剂Ⅱ的摩尔比为(2~2.2):1,可进一步提高合成效率和中间产物Ⅰ的转化率。(4)本专利技术中,步骤B中,所述催化剂Ⅱ为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌,利用2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌和甲醇对中间产物Ⅰ进行醇解,副产物少,产品的得率高。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步地详细说明,但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺,包括以下步骤:A.将3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯加入反应釜中,然后再向反应釜加入乙腈和催化剂Ⅰ,搅拌均匀后,加入间氯过氧苯甲酸,继续搅拌至反应完全;最后加入亚硫酸钠,继续搅拌1h后,减压浓缩、提纯后,得到中间产物Ⅰ;B.将步骤A得到的中间产物Ⅰ加入到反应釜中,然后加入甲醇和催化剂Ⅱ,搅拌均匀后,升温至50℃,至反应完全后,加入亚硫酸溶液,并用溶剂萃取后,减压浓缩,提纯得到(2R,3R,4R,5S,6S)-5-乙酰氨基-6-(2-羟基-3-甲氧基丙基)2-(-氧代丙基)四氢-2H-吡喃-3,4-二乙酸酯,即所述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物。本实施例中,催化剂Ⅰ为六水合高氯酸钴。本实施例中,催化剂Ⅱ为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。本实施例中,中间产物Ⅰ为(2R,3R,4R,5S,6S)-5-乙酰氨基-6-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-(2-氧代丙基)四氢-2H-吡喃-3,4-二乙酸酯。实施例2神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺,包括以下步骤:A.将3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯加入反应釜中,然后再向反应釜加入乙腈和催化剂Ⅰ,搅拌均匀后,加入间氯过氧苯甲酸,继续搅拌至反应完全;最后加入亚硫酸钠,继续搅拌1.5h后,减压浓缩、提纯后,得到中间产物Ⅰ;B.将步骤A得到的中间产物Ⅰ加入到反应釜中,然后加入甲醇和催化剂Ⅱ,搅拌均匀后,升温至60℃,至反应完全后,加入亚硫酸溶液,并用溶剂萃取后,减压浓缩,提纯得到(2R,3R,4R,5S,6S)-5-乙酰氨基-6-(2-羟基-3-甲氧基丙基)2-(-氧代丙基)四氢-2H-吡喃-3,4-二乙酸酯,即所述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物。本实施例步骤A中,催化剂Ⅰ为六水合高氯酸钴。本实施例步骤A中,催化剂Ⅱ为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。本实施例步骤A中,中间产物Ⅰ为(2R,3R,4R,5S,6S)-5-乙酰氨基-6-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-(2-氧代丙基)四氢-2H-吡喃-3,4-二乙酸酯。本实施例步骤A中,加入间氯过氧苯甲酸后,继续搅拌35min,反应完全。本实施例步骤A中,3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯与催化剂Ⅰ的摩尔比为25:1。本实施例步骤A中,所述提纯方式为柱层析,所采用的溶剂为二氯甲烷和甲醇,质量比为40:1。本实施例步骤B中,所述中间产物Ⅰ与催化剂Ⅱ的摩尔比为2.2:1。本实施例步骤B中,萃取使用的溶剂为二氯甲烷和甲醇,质量比为8:1;萃取次数为8次。本实施例步骤B中,所述提纯方式为柱层本文档来自技高网...

【技术保护点】
神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺,其特征在于:包括以下步骤:A.将3‑(2‑乙酰氨基‑2‑脱氧‑3,4,6‑三‑O‑乙酰基‑β‑D‑吡喃葡萄糖基)丙烯加入反应釜中,然后再向反应釜加入乙腈和催化剂Ⅰ,搅拌均匀后,加入间氯过氧苯甲酸,继续搅拌至反应完全;最后加入亚硫酸钠,继续搅拌1~1.5h后,减压浓缩、提纯后,得到中间产物Ⅰ;B.将步骤A得到的中间产物Ⅰ加入到反应釜中,然后加入甲醇和催化剂Ⅱ,搅拌均匀后,升温至50~60℃,至反应完全后,加入亚硫酸溶液,并用溶剂萃取后,减压浓缩,提纯得到(2R,3R,4R,5S,6S)‑5‑乙酰氨基‑6‑(2‑羟基‑3‑甲氧基丙基)2‑(‑氧代丙基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4‑二乙酸酯,即所述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物。

【技术特征摘要】
1.神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺,其特征在于:包括以下步骤:A.将3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯加入反应釜中,然后再向反应釜加入乙腈和催化剂Ⅰ,搅拌均匀后,加入间氯过氧苯甲酸,继续搅拌至反应完全;最后加入亚硫酸钠,继续搅拌1~1.5h后,减压浓缩、提纯后,得到中间产物Ⅰ;B.将步骤A得到的中间产物Ⅰ加入到反应釜中,然后加入甲醇和催化剂Ⅱ,搅拌均匀后,升温至50~60℃,至反应完全后,加入亚硫酸溶液,并用溶剂萃取后,减压浓缩,提纯得到(2R,3R,4R,5S,6S)-5-乙酰氨基-6-(2-羟基-3-甲氧基丙基)2-(-氧代丙基)四氢-2H-吡喃-3,4-二乙酸酯,即所述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物。2.如权利要求1所述的神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺,其特征在于:步骤A中,所述催化剂Ⅰ为六水合高氯酸钴。3.如权利要求2所述的神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺,其特征在于:步骤A中,所述3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)...

【专利技术属性】
技术研发人员:桂平年雷绍青
申请(专利权)人:湖北广辰药业有限公司
类型:发明
国别省市:湖北,42

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1