一种1,2,3-三氮唑化合物的合成方法技术

技术编号:18072531 阅读:63 留言:0更新日期:2018-05-31 02:14
本发明专利技术属于医药化工中间体制备技术领域,尤其是一种1,2,3‑三氮唑化合物的合成方法,所述1,2,3‑三氮唑化合物为4,5位有取代基的1,2,3‑三氮唑化合物,所述4,5位有取代基的1,2,3‑三氮唑化合物的合成方法包括以下步骤:在氧化剂的氧化下,邻二醇类化合物与肼类衍生物发生缩合反应,得到中间体;在氧化剂的氧化下,中间体与氨气发生缩合后环合反应,得到4,5位有取代基的1,2,3‑三氮唑化合物。本发明专利技术提出的合成方法,反应专一性高、安全,处理方便,属于环境友好的反应类型,后处理条件温和,氧化剂可回收再利用,反应过程简单,反应收率高,产品的质量好,适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种1、2、3-三氮唑化合物的合成方法
本专利技术涉及医药化工中间体制备
,尤其涉及一种1、2、3-三氮唑化合物的合成方法。
技术介绍
1、2、3-三氮唑化合物是含有多个氮原子的五元芳杂环,具有多种独特的物理化学性质,是一类重要的药物分子的结构单元,尤其是click化学被提出和发现后,一批含有1、2、3-三氮唑化合物结构的药物被发现和筛选出来。近年来,国内外学者越来越重视该类化合物的研究,寻找高效、高选择性构建1、2、3-三氮唑化合物的合成方法已成为有机化学家和药物化学家日益关注的问题。1、2、3-三氮唑化合物的制备方法文献报道很多,主要的方法有如下几种:1、叠氮参与的环加成反应1)炔烃与叠氮化合物的环化反应炔烃与有机叠氮的Huisgen环加成反应是一个古老的三氮唑合成方法。该反应是一个加热反应,普通炔烃反应时间长、产率低,但是一些结构特殊的炔烃却能很好地发生反应。比如炔基负离子可以和有机叠氮发生亲核加成-环化反应,炔基格氏试剂可以与有机叠氮反应,炔基锂和磺酰基叠氮可以反应,炔烃等价物也可以与对甲基苯磺酰基叠氮反应。2)烯烃以及取代烯烃与叠氮的环加成反应硝基烯烃与叠氮化物、砜基烯烃类化合物与叠氮、硒砜基烯化合物与有机叠氮都可以进行环加成反应,烷基叠氮与烯醇醚在无溶剂条件下也可以进行环加成反应。3)含羰基的α,β-不饱和化合物参与的环化反应2014年,Wang课题组设计并实现了有机催化剂催化下α,β-不饱和醛酮及α,β-不饱和羧酸衍生物与有机叠氮的环加成反应,并结合空气参与的氧化反应,实现了多取代的1、2、3-三氮唑化合物的合成。2、重氮化合物与亚胺/腈的环加成反应2010年,陈焜铭等报道了重氮乙酸乙酯或重氮乙酰胺与亚胺的环加成反应。2014年,Mani等研究了重氮化合物与氰基参与的分子内的1,3-偶极环加成反应。3、其他三氮唑合成反应1986年,Sakai等报道了α,α-二氯代的对甲基苯磺酰腙与伯胺的反应,合成了1,4-二取代的1、2、3-三氮唑化合物。2014年,汪顺义、纪顺俊等研究了I2(20mol%)/TBPB作用下N-对甲基苯磺酰腙与芳胺的环化反应。第二年,汪顺义、纪顺俊等以α-氯代的对甲基苯磺酰腙与芳香伯胺为原料,在氧气参与的条件下,实现了三氮唑化合物的合成。2014年,吴勇等报道了以芳基乙二醛肟缩氨基脲为原料,合成了4-芳基的1H-1、2、3-三氮唑化合物。也有研究者以肼衍生物、氨气和乙二醛为原料,经席夫碱化、腙化反应、闭环、脱乙酰基等步骤制备1H-1,2,3-三氮唑。虽然构建三氮唑环的方法研究较多,但仍存在一些局限性,比如多数反应中需要使用易爆的叠氮化合物以及重氮盐为环加成反应的原料,一些产物结构局限于含芳基取代的化合物等。因此利用廉价易得的原料,通过非叠氮化物非重氮盐体系制备1、2、3-三氮唑化合物成为研究的重点。基于此本专利技术提出一种1、2、3-三氮唑化合物的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术中存在的缺点,而提出的一种1、2、3-三氮唑化合物的合成方法。一种1、2、3-三氮唑化合物的合成方法,所述1、2、3-三氮唑化合物为4,5位有取代基的1、2、3-三氮唑化合物,所述4,5位有取代基的1、2、3-三氮唑化合物的合成方法包括以下步骤:S1、将邻二醇类化合物溶于有机溶剂中,向溶液中加入溴酸钠和亚硫酸氢钠,升温至40℃~60℃,在搅拌的条件下将肼衍生物加入进行缩合反应,同时HPLC跟踪检测反应进程至HPLC中邻二醇类化合物的峰面积小于0.2%,向反应液中加入碱溶液调节溶液pH值为7,将反应液浓缩至一半体积后冷却至室温,过滤析出的无机盐,滤液减压蒸馏得到中间体;S2、取步骤S1制备的中间体,搅拌溶于有机溶剂中,再向溶液中加入溴酸钠和亚硫酸氢钠,升温至70℃~100℃,在搅拌的条件下向反应液中通入氨气,HPLC跟踪检测反应进程至中间体的峰面积小于0.2%,向反应液加入碱溶液进行萃取,分液后将有机相浓缩至一半体积后冷却至室温,过滤析出的无机盐,滤液减压蒸馏得到4,5位有取代基的1、2、3-三氮唑化合物。优选的,所述邻二醇类化合物的结构式为其中:R1为H、碳数1-5的烷基、苯基、苄基中的任意一种,R2为H、碳数1-5的烷基、苯基、苄基中的任意一种。优选的,所述肼衍生物为甲磺酰肼、苯磺酰肼或对甲苯磺酰肼中的任意一种。优选的,所述步骤S1中的邻二醇化合物、肼衍生物、溴酸钠、亚硫酸氢钠的摩尔比为l:1.05~1.55:0.75~0.85:0.75~0.85。优选的,所述有机溶剂为二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、氯仿或乙腈中的任意一种。优选的,所述碱溶液为质量分数为10%~15%的氢氧化钠水溶液。优选的,所述步骤S2中的中间体、氨气、溴酸钠、亚硫酸氢钠的摩尔比为l:8.5~10.5:1.5~1.7:1.5~1.7。与现有技术相比,本专利技术的有益效果如下:1、本专利技术以邻二醇类化合物为起始反应物,合成4,5位有取代基的1、2、3-三氮唑化合物,未见于文献报道;2、在适当的氧化条件下,邻二醇中单个羟基的氧化与席夫碱反应在同一反应体系中进行,反应专一性高、安全,处理方便,属于环境友好的反应类型;3、利用的无机氧化剂能够阶段性控制氧化程度,以至于每一步反应都可控,并且后处理条件温和,氧化剂可回收再利用;4、利用一锅法,在氧化剂存在的条件下实现第二个羟基的氧化、席夫碱化以及环合反应同时进行,从而大大简化了反应过程,并且提高了反应收率以及产品的质量,两步反应的总收率达到64.9%以上;5、该合成方法具备工艺简单、无苛刻反应条件、重现率高等优点,适合工业化生产。附图说明图1为本专利技术提出的1、2、3-三氮唑化合物的合成路线图;图2为本专利技术提出的一种1、2、3-三氮唑化合物的合成方法的反应机理图。具体实施方式参照图1与图2,下面结合具体实施例对本专利技术作进一步解说。实施例一本专利技术提出的一种1、2、3-三氮唑化合物的合成方法,所述1、2、3-三氮唑化合物为4,5-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑,所述4,5-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑的合成方法包括以下步骤:S1、3-对甲苯磺酰亚肼基-2-丁醇的合成将9.03g2,3-丁二醇溶于40ml二氯乙烷中,向溶液中缓慢加入11.5g溴酸钠和7.81g亚硫酸氢钠,升温至40℃,搅拌条件下,于1小时内分批加入19.57g对甲苯磺酰肼,同时HPLC跟踪检测反应进程至HPLC中2,3-丁二醇的峰面积小于0.2%,向反应液加入质量分数为10%的氢氧化钠水溶液至溶液pH值为7,将反应液浓缩至一半体积后冷却至室温,过滤析出的无机盐,滤液减压蒸馏得到中间体,即为3-对甲苯磺酰亚肼基-2-丁醇,质量为22.7g,摩尔收率为87.9%,对3-对甲苯磺酰亚肼基-2-丁醇进行核磁分析和表征,核磁数据如下:1HNMR(500MHz,d6-CHCl3)δ;1.13(d,3H,CH-CH3);2.45(s,3H,Ar-CH3);2.68(s,3H,CN-CH3);3.53(q,3H,CH-CH3);6.79(s,1H,NH);7.30-7.34(m,2H,ArH);7.81-7.85(m,2H,ArH);S2、4,5-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑的合成将步骤S1合成的3-对甲苯本文档来自技高网
...
一种<a href="http://www.xjishu.com/zhuanli/27/201711383307.html" title="一种1,2,3-三氮唑化合物的合成方法原文来自X技术">1,2,3-三氮唑化合物的合成方法</a>

【技术保护点】
一种1、2、3‑三氮唑化合物的合成方法,其特征在于,所述1、2、3‑三氮唑化合物为4,5位有取代基的1、2、3‑三氮唑化合物,所述4,5位有取代基的1、2、3‑三氮唑化合物的合成方法包括以下步骤:S1、将邻二醇类化合物溶于有机溶剂中,向溶液中加入溴酸钠和亚硫酸氢钠,升温至40℃~60℃,在搅拌的条件下将肼衍生物加入进行缩合反应,同时HPLC跟踪检测反应进程至HPLC中邻二醇类化合物的峰面积小于0.2%,向反应液中加入碱溶液调节溶液pH值为7,将反应液浓缩至一半体积后冷却至室温,过滤析出的无机盐,滤液减压蒸馏得到中间体;S2、取步骤S1制备的中间体,搅拌溶于有机溶剂中,再向溶液中加入溴酸钠和亚硫酸氢钠,升温至70℃~100℃,在搅拌的条件下向反应液中通入氨气,HPLC跟踪检测反应进程至中间体的峰面积小于0.2%,向反应液加入碱溶液进行萃取,分液后将有机相浓缩至一半体积后冷却至室温,过滤析出的无机盐,滤液减压蒸馏得到4,5位有取代基的1、2、3‑三氮唑化合物。

【技术特征摘要】
1.一种1、2、3-三氮唑化合物的合成方法,其特征在于,所述1、2、3-三氮唑化合物为4,5位有取代基的1、2、3-三氮唑化合物,所述4,5位有取代基的1、2、3-三氮唑化合物的合成方法包括以下步骤:S1、将邻二醇类化合物溶于有机溶剂中,向溶液中加入溴酸钠和亚硫酸氢钠,升温至40℃~60℃,在搅拌的条件下将肼衍生物加入进行缩合反应,同时HPLC跟踪检测反应进程至HPLC中邻二醇类化合物的峰面积小于0.2%,向反应液中加入碱溶液调节溶液pH值为7,将反应液浓缩至一半体积后冷却至室温,过滤析出的无机盐,滤液减压蒸馏得到中间体;S2、取步骤S1制备的中间体,搅拌溶于有机溶剂中,再向溶液中加入溴酸钠和亚硫酸氢钠,升温至70℃~100℃,在搅拌的条件下向反应液中通入氨气,HPLC跟踪检测反应进程至中间体的峰面积小于0.2%,向反应液加入碱溶液进行萃取,分液后将有机相浓缩至一半体积后冷却至室温,过滤析出的无机盐,滤液减压蒸馏得到4,5位有取代基的1、2、3-三氮唑化合物。2.根据权利要求1所述的一种1、2、3-三氮唑化合物的合成方法,其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员:苏庆丰张海清那日松楚静波袁国龙苏熙盛张力天张瑞琪
申请(专利权)人:天驰药业有限公司
类型:发明
国别省市:河南,41

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1