酸敏感离子通道调控剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种酸敏感离子通道调控剂在制备治疗精神障碍疾病的药物中的用途，所述酸敏感离子通道为包含ASIC1a亚基的酸敏感离子通道。本发明专利技术还公开了包含酸敏感离子通道调控剂的药物组合物。本发明专利技术的酸敏感离子通道调控剂，通过促进或抑制含ASIC1a亚基酸敏感离子通道的活性，进而促进或抑制条件性记忆的消退，为治疗或缓解厌食症、焦虑症、毒瘾、烟瘾等精神障碍疾病提供新的药物或治疗靶点，应用前景非常广阔。

【技术实现步骤摘要】
酸敏感离子通道调控剂的用途
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种酸敏感离子通道调控剂的新用途。
技术介绍
酸敏感离子通道(acid-sensingionchannel,ASIC)家族包含四条基因编码的六种亚型，即ASIC1a、1b、2a、2b、3和4等。这些质子门控的通道由三个相同或者不同亚基组成，不同组合形成的离子通道表现出差异的pH敏感性、离子选择性和药理学特性。在中枢神经系统，包含ASIC1a的通道是最主要的ASIC成员，ASIC1a基因缺失的神经元无法表现出酸诱导的电流。ASIC1a的重要性在啮齿类动物模型上已被充分研究，如缺血性神经元死亡、慢性痛、癫痫终止和神经退行性疾病等。尽管ASIC1a的神经元表达及其对于病理意义的研究已经取得了重要进展，然而，ASIC1a在脑神经元中的生理功能仍旧不清楚。越来越多的证据支持ASIC1a在突触传递和可塑性中发挥关键性作用。基于ASIC1a的突触后定位，人们认为ASIC1a在正常突触传递过程中可被突触活动释放的质子所激活。作为司职于突触内质子受体的ASIC1a通道，其在调控海马和杏仁核高频刺激或者theta串刺激(thetaburststimulation,TBS)诱导的突触长时程增强(long-termpotentiation,LTP)可塑性过程中发挥作用，并因而贡献于恐惧学习的过程。ASIC1a在海马区促进树突棘的密度，但是在伏隔核抑制树突棘密度，改变兴奋性突触受体的功能，以及限制可卡因引起的突触可塑性，这些进展提示ASIC1a在调控突触可塑性和行为的适应性方面可能发挥更加复杂的作用。ASIC1a功能的复杂性可能反映在其在不同脑区参与不同形式的可塑性和行为调节。ASIC1a在岛叶皮层神经元高表达，但是其通道功能并不清楚。岛叶皮层参与了诸多认知和情感调控功能，包括感觉整合、慢性痛、情感处理和味觉识别记忆等。该脑区最为熟知的功能是其在味觉学习中的作用。尤其是，岛叶皮层在一种称之为条件性味觉厌恶(conditionedtasteaversion,CTA)的负性情绪驱动的味觉学习中发挥重要功能。在条件性味觉厌恶的学习过程中，学习主体将一种全新味觉(条件刺激，conditionedstimulus,CS)与随后感受到的内脏不适(非条件刺激，unconditionedstimulus,US)建立联系，从而对这种特定味道产生厌恶情绪性记忆。在突触水平，岛叶皮层的长时程突触增强贡献于条件性味觉厌恶记忆的获取。然而，介导条件性味觉厌恶记忆消退的分子和突触机制并不清楚。厌食症，又称神经性厌食，是一种多见于青少年女性的进食行为异常，特征为故意限制饮食，使体重降至明显低于正常标准，常过分担心发胖，甚至已经明显消瘦仍自认为太胖，即使医生进行解释也无效。目前仍缺乏有效的厌食症治疗药物。许多有毒瘾或烟瘾或酒瘾的人，常因忍受不了戒毒或戒烟或戒酒后身体上的痛苦，又重新吸毒或吸烟或饮酒。因此，神经系统的治疗药物对于成功戒毒或戒烟或戒酒非常有必要。焦虑症也是一种神经系统的疾病，其全球发病率为7.3％，而个人一生中的患病率高达11.6％。焦虑症患者在特定环境(如社交环境或陌生环境)中往往表现出过度的恐惧、焦虑或对感知到的危险做过度回避。而这些反应远远超过了实际危险所引起的正常恐惧或焦虑反应。焦虑症的发生可显著降低患者的生活质量，并给患者家庭和整个社会带来了极大的经济负担。然而，目前用于治疗或有效缓解焦虑症的药物还十分匮乏。
技术实现思路
本专利技术要解决目前缺乏厌食症、焦虑症、毒瘾、烟瘾等精神障碍疾病治疗药物的技术问题，提供一种酸敏感离子通道调控剂的用途，用于治疗或缓解厌食症、焦虑症、毒瘾、烟瘾等精神障碍疾病。为了解决上述技术问题，本专利技术通过如下技术方案实现:在本专利技术的一个方面，提供了一种酸敏感离子通道调控剂在制备治疗精神障碍疾病的药物中的用途，所述酸敏感离子通道为包含ASIC1a亚基的酸敏感离子通道。所述调控剂包括酸敏感离子通道促进剂或抑制剂。所述酸敏感离子通道促进剂包括任何增加ASIC1a亚基蛋白表达和/或活性的化合物或重组载体。优选的，酸敏感离子通道促进剂化合物包括多肽MitTx-α/β、和/或精胺。所述酸敏感离子通道抑制剂包括任何特异性抑制ASIC1a通道相关蛋白表达和/或活性的化合物或重组载体。优选的，酸敏感离子通道抑制剂化合物包括多肽PcTX1、阿米洛利(amiloride)、脒A-317567、萘莫司他(nafamostatmesilate)、非甾体类抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)、compound5b(2-oxo-2H-chromene-3-carboxamidine衍生物)、碱性中和剂、或其组合。所述碱性中和剂包括碳酸氢钠、氯化铵、碱金属盐、碱土金属盐、或其组合。所述酸敏感离子通道促进剂用于治疗的精神障碍疾病包括：厌食症、焦虑症、成瘾性疾病、神经性贪食及肥胖、和其他任何伴有异常顽固病理性记忆的神经系统疾病。其中，成瘾性疾病包括毒瘾、烟瘾、酒瘾等。采用本专利技术的酸敏感离子通道促进剂，并辅助反复消退训练，可明显改善厌食症或成瘾性疾病患者症状；采用本专利技术的酸敏感离子通道促进剂，并辅助暴露疗法，可有效治疗焦虑症。所述酸敏感离子通道抑制剂用于治疗的精神障碍疾病包括阿尔茨海默病和其他任何伴有认知障碍和记忆力损害的神经系统疾病。采用本专利技术的酸敏感离子通道抑制剂，并辅助认知训练，可改善阿尔茨海默病患者症状。在本专利技术中，术语“酸敏感离子通道”(acid-sensingionchannels,ASICs)是指一类广泛存在于细胞膜上的通透阳离子的蛋白复合体，属于上皮钠通道/退化素蛋白超家族，在感受体液pH值和调控痛觉、机械感受等多项生理机能方面有着重要作用。分子克隆表明，ASIC有四条基因编码的至少六种亚基(ASIC1a,1b,2a,2b,3和4)，这些亚基形成同或异三聚体功能复合物。ASIC亚基表达和分布的不同以及亚基组成和通道门控的变化，使得通道的功能呈现出多样性。ASIC1a在中枢和外周神经系统都有分布，主要参与突触传递和可塑性。ASIC1a的功能异常跟多种神经疾病如缺血性细胞死亡、癫痫、神经退行性疾病等。本专利技术所指的ASIC1a通道，是指主要由ASIC1a亚基组成的同聚体或异聚体。在本专利技术中，术语“酸敏感离子通道调控剂”指能够调控酸敏感离子通道的物质，所述调控剂可以是小分子化合物，也可以是大分子化合物。在本专利技术中，所述的调控剂包括促进剂(或激动剂)、或抑制剂(或拮抗剂)。代表性的酸敏感离子通道调控剂包括多肽PcTX1、MitTx-α/β、精胺、阿米洛利(amiloride)、脒A-317567、萘莫司他(nafamostatmesilate)、非甾体类抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)、compound5b(2-oxo-2H-chromene-3-carboxamidine衍生物)等。如本专利技术实施例所用，多肽MitTx-α/β，为一种源自于Texascoralsnake的毒素，能够直接激活ASIC1a通道。如本专利技术实施例所用，狼蛛毒素PcTX1，能有效抑制ASI本文档来自技高网...

【技术保护点】
酸敏感离子通道调控剂在制备治疗精神障碍疾病的药物中的用途，所述酸敏感离子通道为包含ASIC1a亚基的酸敏感离子通道。

【技术特征摘要】
1.酸敏感离子通道调控剂在制备治疗精神障碍疾病的药物中的用途，所述酸敏感离子通道为包含ASIC1a亚基的酸敏感离子通道。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述调控剂包括酸敏感离子通道促进剂或抑制剂。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述酸敏感离子通道促进剂用于治疗的精神障碍疾病为任何伴有异常顽固病理性记忆的神经系统疾病，包括：厌食症、焦虑症、成瘾性疾病、或神经性贪食及肥胖。4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述酸敏感离子通道抑制剂用于治疗的精神障碍疾病为任何伴有认知障碍和记忆力损害的神经系统疾病，包括阿尔茨海默病。5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述酸敏感离子通道促进剂包括任何增加ASIC1a亚基蛋白表达和/或活性的化合物或重组载体。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述酸敏感离子通道促进剂化合物包括多肽MitTx-α/β、和/或精胺。7.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐天乐，李伟广，刘明刚，王勤，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：上海,31