一种用于治疗、预防或改善主动脉病的GM-CSF负调节剂制造技术

本发明专利技术涉及主动脉病，并且具体来说，涉及用于诊断和治疗主动脉病的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种用于治疗、预防或改善主动脉病的GM-CSF负调节剂
本专利技术涉及主动脉病，并且具体来说，涉及用于诊断和治疗主动脉病的组合物和方法。
技术介绍
主动脉病指的是主动脉的疾病。主动脉夹层和壁内血肿包括涉及主动脉壁分离的潜在危急生命的主动脉病(1-6)。这两种病况的区别在于主动脉内膜的撕裂，这存在于前者经典形式的主动脉夹层中，造成血液流入主动脉壁中，而不存在于伴有局限于主动脉壁内的出血的后者形式的壁内血肿中。这种主动脉病目前被理解成一种连续体，其中后者是前者的变异和前兆病况(7-9)。在过去十年中已经在对遗传学基础(例如ACTA2)(10,11)、临床/流行病学方面(例如IRAD)(4,5)以及生物化学方法(例如平滑肌生物标志物)(5,6)的了解方面取得了进展，但是基础机制仍不清楚，这大部分是因为缺乏可靠的动物模型。在了解主动脉疾病的机制方面的最新进展源于对遗传学上脆性的马凡氏(Marfan)主动脉的标志性研究，所述研究已经证实TGFβ和它的下游细胞内激酶信号转导通路在发病机制中起核心作用(12-14)。相反，炎症通路被认为是在典型的老年患者中所看到的动脉粥样硬化/退行性主动脉中主动脉病况的一个主要的组成部分(15,16)。这些不同的主动脉病况在机制以及基础过程的相对影响方面的共性和差异才刚刚开始被揭示。因此需要提供用于诊断和治疗主动脉病的改进的组合物和方法。
技术实现思路
在本研究中，本申请的专利技术人试图阐明主动脉夹层/壁内血肿的基础机制以及了解所述病况的触发机制。Krüppel样因子6(KLF6)是一种转录因子，它已经被证实在巨噬细胞中稳固地表达(17)，并且调节包括肝(18)、肾(19)以及心脏(D.S.，未公开数据)在内的多种器官的炎症性纤维化疾病。本申请的专利技术人假设这种因子可能调节构成主动脉疾病的基础的致病机制，并且观测到当经受主动脉炎症时，巨噬细胞中的KLF6有缺陷的小鼠表现出主动脉夹层/壁内血肿。惊人的是，本申请的专利技术人发现炎性细胞因子粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)在这种病况的发病中起核心作用。此外，施用针对GM-CSF的中和抗体惊人地防止了这些小鼠中的病况。相反，向野生型小鼠施用细胞因子与主动脉炎症的组合足以诱发所述病况，这表明了一般作用。在临床上，患有主动脉夹层的患者显示出所述细胞因子的循环水平升高，所述细胞因子也在夹层的主动脉中表达。GM-CSF因此是导致主动脉夹层/壁内血肿的关键调节分子，并且拮抗这种细胞因子将引起治疗利用(例如使用GM-CSF拮抗剂的主动脉稳定)。GM-CSF也用作诊断性生物标志物。因此，根据本专利技术的第一个方面，提供了一种粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)负调节剂，所述调节剂用于治疗、预防或改善主动脉病。在第二个方面，提供了一种在受试者中治疗、预防或改善主动脉病的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)负调节剂。优选的是，所述GM-CSF负调节剂用于治疗、预防或改善选自由以下各项组成的组的主动脉病性病况：主动脉夹层；主动脉壁内血肿进展或复发；主动脉瘤扩大、炎症和/或破裂；以及主动脉炎(即主动脉炎症)。在一个实施方案中，所述GM-CSF负调节剂可以用于维持治疗以在已经接受急性主动脉夹层的初次手术修正的受试者中预防复发性主动脉夹层。在另一个实施方案中，所述GM-CSF负调节剂可以用于维持治疗以在患有慢性主动脉夹层，即腹部夹层的受试者中预防主动脉夹层进展，其中手术是不太有利的，这是因为截瘫风险较高。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或集落刺激因子2(CSF2)是由巨噬细胞、T细胞、肥大细胞、NK细胞、内皮细胞以及成纤维细胞分泌的单体糖蛋白并且充当细胞因子。它是一种白细胞生长因子，并且GM-CSF经由信号转导和转录激活因子STAT5和STAT3进行信号转导。人类GM-CSF的DNA序列(基因库号：NC_000005.10)的一个实施方案在本文作为SEQIDNo:1提供，如下所示：-ACACAGAGAGAAAGGCTAAAGTTCTCTGGAGGATGTGGCTGCAGAGCCTGCTGCTCTTGGGCACTGTGGCCTGCAGCATCTCTGCACCCGCCCGCTCGCCCAGCCCCAGCACGCAGCCCTGGGAGCATGTGAATGCCATCCAGGAGGCCCGGCGTCTCCTGAACCTGAGTAGAGACACTGCTGCTGAGATGGTAAGTGAGAGAATGTGGGCCTGTGCCTAGGCCACCCAGCTGGCCCCTGACTGGCCACGCCTGTCAGCTTGATAACATGACATTTTCCTTTTCTACAGAATGAAACAGTAGAAGTCATCTCAGAAATGTTTGACCTCCAGGTAAGATGCTTCTCTCTGACATAGCTTTCCAGAAGCCCCTGCCCTGGGGTGGAGGTGGGGACTCCATTTTAGATGGCACCACACAGGGTTGTCCACTTTCTCTCCAGTCAGCTGGCTGCAGGAGGAGGGGGTAGCAACTGGGTGCTCAAGAGGCTGCTGGCCGTGCCCCTATGGCAGTCACATGAGCTCCTTTATCAGCTGAGCGGCCATGGGCAGACCTAGCATTCAATGGCCAGGAGTCACCAGGGGACAGGTGGTAAAGTGGGGGTCACTTCATGAGACAGGAGCTGTGGGTTTGGGGCGCTCACTGTGCCCCGAGACCAAGTCCTGTTGAGACAGTGCTGACTACAGAGAGGCACAGAGGGGTTTCAGGAACAACCCTTGCCCACCCAGCAGGTCCAGGTGAGGCCCCACCCCCCTCTCCCTGAATGATGGGGTGAGAGTCACCTCCTTCCCTAAGGCTGGGCTCCTCTCCAGGTGCCGCTGAGGGTGGCCTGGGCGGGGCAGTGAGAAGGGCAGGTTCGTGCCTGCCATGGACAGGGCAGGGTCTATGACTGGACCCAGCCTGTGCCCCTCCCAAGCCCTACTCCTGGGGGCTGGGGGCAGCAGCAAAAAGGAGTGGTGGAGAGTTCTTGTACCACTGTGGGCACTTGGCCACTGCTCACCGACGAACGACATTTTCCACAGGAGCCGACCTGCCTACAGACCCGCCTGGAGCTGTACAAGCAGGGCCTGCGGGGCAGCCTCACCAAGCTCAAGGGCCCCTTGACCATGATGGCCAGCCACTACAAGCAGCACTGCCCTCCAACCCCGGTGAGTGCCTACGGCAGGGCCTCCAGCAGGAATGTCTTAATCTAGGGGGTGGGGTCGACATGGGGAGAGATCTATGGCTGTGGCTGTTCAGGACCCCAGGGGGTTTCTGTGCCAACAGTTATGTAATGATTAGCCCTCCAGAGAGGAGGCAGACAGCCCATTTCATCCCAAGGAGTCAGAGC本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM‑CSF)负调节剂，所述负调节剂用于治疗、预防或改善主动脉病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.25 GB 1503139.6;2015.07.30 GB 1513390.31.一种粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)负调节剂，所述负调节剂用于治疗、预防或改善主动脉病。2.根据权利要求1所述的供使用的GM-CSF负调节剂，其中所述GM-CSF负调节剂用于治疗、预防或改善选自由以下各项组成的组的主动脉病性病况：主动脉夹层；主动脉壁内血肿进展或复发；主动脉瘤扩大、炎症和/或破裂；以及主动脉炎。3.根据权利要求1或2所述的供使用的GM-CSF负调节剂，其中所述GM-CSF负调节剂用于维持治疗以在已经接受急性主动脉夹层的初次手术修正的受试者中预防复发性主动脉夹层。4.根据权利要求1或2所述的供使用的GM-CSF负调节剂，其中所述GM-CSF负调节剂用于维持治疗以在患有慢性主动脉夹层的受试者中预防主动脉夹层进展。5.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的GM-CSF负调节剂，其中所述GM-CSF负调节剂被配置成：-(i)改变用于实现GM-CSF信号转导的GM-CSF受体或信号转导分子的构象状态，这是例如通过使所述巨噬细胞受体的活性构象不稳定和/或将所述受体维持在它的无活性构象，从而防止它结合它的天然配体，即GM-CSF来实现的；(ii)与所述用于实现GM-CSF信号转导的GM-CSF受体结合并且防止、减少或削弱所述受体处的传递；(iii)将由所述负调节剂与所述GM-CSF受体、或与GM-CSF本身结合所激活的下游信号转导通路下调或去激活；(iv)减少、防止或削弱GM-CSF的转录、翻译或表达；(v)抑制GM-CSF的合成或从细胞内储备的释放；和/或(vi)增加GM-CSF的降解速率。6.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的GM-CSF负调节剂，其中所述负调节剂包括抗GM-CSF抗体或其抗原结合片段。7.根据权利要求6中任一项所述的供使用的GM-CSF负调节剂，其中所述抗GM-CSF抗体或其抗原结合片段特异性结合SEQIDNo:2、或其变体或片段。8.根据权利要求5或6所述的供使用的GM-CSF负调节剂，其中所述抗GM-CSF抗体或其抗原结合片段特异性结合SEQIDNo:3、或其变体或片段。9.根据权利要求5至8中任一项所述的供使用的GM-CSF负调节剂，其中所述抗体或其抗原结合片段包括单克隆抗体或其抗原结合片段。10.根据权利要求5至9中任一项所述的供使用的GM-CSF负调节剂，其中所述抗体是人类抗体或人源化抗体。11.一种主动脉病治疗药物组合物，所述组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：铃木亨，
申请(专利权)人：莱斯特大学，
类型：发明
国别省市：英国,GB