药物组合物和缺氧相关疾病的治疗方法技术

技术编号:18054495 阅读:25 留言:0更新日期:2018-05-26 11:08
一种药物组合物,其包括N,N,N',N'‑四(2‑吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)或其药学上可接受的盐、藻酸盐化合物和药学上可接受的载体。该药物组合物对于缺氧相关疾病的治疗是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物和缺氧相关疾病的治疗方法
本专利技术,在其一些实施方案中,涉及药物组合物及其用于治疗缺氧相关疾病的方法,并且更特别地,涉及包括TPEN和藻酸盐化合物作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
缺氧缺血性损伤是由血液供应中的组织限制引起的,导致供氧与需求之间的不匹配,这可能导致细胞坏死。充氧血对缺血性组织的恢复,即复氧,可能引起通常与程序性细胞死亡即细胞凋亡有关的更严重的组织伤害。这两个事件之间的联系已知为缺血再灌注损伤(IRI)。因此,使IRI最小化具有宽范围的临床意义。认为IRI是在急性心肌梗塞、中风、血栓溶解和与缺血随后复氧/再灌注相关的其它病理情况期间发生的氧化还原活性金属和自由基介导的级联。对组织和器官的这种类型的损伤/伤害也发生在如体外循环、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉血管成形术和其它血栓溶解过程等医疗程序期间的缺血后再灌注中。生物学上重要的过渡金属,如铜、铁和锌,也是氧化还原活性金属,并且已被发现在再灌注诱导的心肌伤害中发挥重要的介导作用。因此,它们的细胞内运输受到严格的控制,并且在正常的生理状况下,原位储存在如铁蛋白和血浆铜蓝蛋白等的保护性细胞内储存蛋白中。然而,在如缺氧缺血的情况下,它们经常从它们的储存释放并且在开始再灌注时经受高氧水平。结果是氧化还原活性催化过程的触发以及有害自由基即通过Fenton和Haber-Weiss反应的所谓的活性氧类(reactiveoxygenspecies)(ROS)的形成。ROS涉及并且介导许多疾病、综合征和病理,如心脏和脑中风、脑外伤、器官移植排斥、各种神经变性疾病、关节炎等。缺血诱导的细胞内过渡金属如铁、铜以及还有锌的高积累通过神经元凋亡死亡的促进显著地有助于如缺血性脑伤害等的器官损伤。通过螯合剂除去锌可以是减少缺血性脑损伤的有效方法。本专利技术人的美国专利No.5,082,851教导了能够保护心脏组织免受缺血-再灌注伤害的金属螯合剂,N,N,N',N'-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)。认为这种高特异性重金属螯合剂通过在复氧开始之前将氧化还原活性金属(过渡金属)的氧化还原电势改变成非活性形式,并且因此防止有害活性氧类(ROS)的产生和释放而起作用。国际专利申请WO2013/003445教导了TPEN能够为心脏细胞提供高达,但不高于,70%的保护免受缺氧应激损伤。TPEN的有效浓度范围在约1至约10μM之间。以较高浓度施用TPEN导致降低的保护功效(JournalofMuscleResearchandCellMotility,2007年10月,第28卷,第7-8期,第421-428页)。因此,对于有效的并且避免上述限制的用于治疗缺氧相关疾病的药物组合物,存在普遍地认识到的需要并且具有其将是高度有利的。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面,提供药物组合物,其包括TPEN或其药学上可接受的盐、藻酸盐化合物和药学上可接受的载体。根据本专利技术的另一方面,提供缺氧相关疾病的治疗方法。该方法包括向需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤。根据本专利技术的又一方面,提供缺氧相关疾病的治疗方法。该方法包括以下步骤:(i)向需要的受试者施用治疗有效量的TPEN或其药学上可接受的盐,和(ii)向受试者施用治疗有效量的藻酸盐化合物。根据下面描述的本专利技术的优选实施方案中的进一步特征,藻酸盐化合物为藻酸钠。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,藻酸盐化合物的平均分子量范围为约10至约300kDa。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,藻酸盐化合物的平均分子量范围为约10至约50kDa。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,药物组合物中藻酸盐化合物的浓度范围为约0.1至约10%(w/v)。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,药物组合物中藻酸盐化合物的浓度范围为约1至约4%(w/v)。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,药物组合物中藻酸盐化合物的浓度为约2%(w/v)。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,药物组合物中藻酸盐化合物的浓度为约1%(w/v)。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,药物组合物中TPEN的浓度范围为0.1至100μΜ。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,药物组合物中TPEN的浓度范围为1至50μΜ。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,药物组合物中TPEN的浓度范围为1至10μΜ。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,药物组合物中TPEN的浓度范围为3至5μΜ。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,藻酸盐化合物中α-L-古洛糖醛酸和β-D-甘露糖醛酸之间的单体比例范围在1:1和3:1之间。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,缺氧相关疾病选自由以下组成的组:心血管疾病、缺血性心脏病、急性心肌梗塞(AMI)、缺血性脑病症、缺血性中风、黄斑变性、眼部缺血综合征、缺血性视神经病、糖尿病性视网膜病、关节炎、炎症、败血症、败血症诱导的休克、肾脏疾病、组织纤维化、胃肠疾病、神经变性疾病、呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、肺动脉高血压症、缺氧性肺动脉高血压症、严重肺动脉高血压症、COPD、糖尿病性视网膜病、糖尿病、角膜新生血管形成、致病性血管生长、肌肉骨骼病症、缺血再灌注损伤、心肌缺氧或心脏肥大。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,心脏病为缺血性心脏病。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,心脏病为急性心肌梗塞。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,施用通过注射或导管插入术实施。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,导管插入术是动脉内导管插入术。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,有效量范围为约0.1至约10ml。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,有效量范围为约0.5至约5ml。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,施用TPEN的步骤和施用藻酸盐化合物的步骤同时实施。根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征,施用TPEN的步骤和施用藻酸盐化合物的步骤顺序地实施。本专利技术通过提供用于缺氧相关疾病的治疗的安全和有效的药物组合物及其使用方法成功地解决目前已知构成的缺点。除非另外定义,否则本文中使用的所有技术和/或科学术语具有与由本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文中所述的方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本专利技术的实施方案的实施或试验中,但是下面描述了示例性的方法和/或材料。在冲突的情况下,将控制包括定义的专利说明。另外,这些材料、方法和实施例仅是说明性的,并且不旨在必需地限制。具体实施方式本专利技术是包括作为活性成分的TPEN和藻酸盐化合物的药物组合物。该药物组合物可以用于缺氧相关疾病的治疗。参照附图和所附描述可以更好地理解本专利技术的原理和操作。在详细说明本专利技术的至少一个实施方案之前,应该理解的是,本专利技术在其应用中并不必需限于以下描述中提出的细节或由实施例所例举的细节。本专利技术能有其它实施方案或能以各种方式实施或进行。美国专利No.8,168,612和美国专利申请序列No.12/530,488教导藻酸盐化合物用于急性心肌梗塞(AMI)的治疗的用途。藻酸盐的治疗效果归因于在梗死组织的细胞外基质内固体凝胶的形成,从而在AMI之后的愈合和修复过程期间为伤害的本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种药物组合物,其包括N,N,N',N'‑四(2‑吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)或其药学上可接受的盐、藻酸盐化合物和药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物,其包括N,N,N',N'-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)或其药学上可接受的盐、藻酸盐化合物和药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述藻酸盐化合物为藻酸钠。3.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述藻酸盐化合物的平均分子量范围为约10至约300kDa。4.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述藻酸盐化合物的平均分子量范围为约10至约50kDa。5.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物中所述藻酸盐化合物的浓度范围为约0.1至约10%(w/v)。6.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物中所述藻酸盐化合物的浓度范围为约1至约4%(w/v)。7.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物中所述藻酸盐化合物的浓度为约2%(w/v)。8.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物中所述藻酸盐化合物的浓度为约1%(w/v)。9.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物中所述TPEN的浓度范围为0.1至100μΜ。10.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物中所述TPEN的浓度范围为1至50μΜ。11.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物中所述TPEN的浓度范围为1至10μΜ。12.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物中所述TPEN的浓度范围为3至5μΜ。13.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述藻酸盐化合物中α-L-古洛糖醛酸和β-D-甘露糖醛酸之间的单体比例范围在1:1和3:1之间。14.一种缺氧相关疾病的治疗方法,其包括向需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的药物组合物,由此治疗所述缺...

【专利技术属性】
技术研发人员:J·Y·阿佩尔鲍姆
申请(专利权)人:J·Y·阿佩尔鲍姆
类型:发明
国别省市:以色列,IL

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