利奥西呱中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及利奥西呱中间体的制备方法,具体涉及一种利奥西呱中间体2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,5,6‑三胺的化学合成方法，以1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑甲脒盐酸盐和(苯基亚肼基)丙二腈为起始原料，经环合反应制备2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑[(E)苯基二氮烯基]‑4,6‑嘧啶二胺，进一步经还原反应得到2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,5,6‑三胺。本发明专利技术的制备方法具有以下优势：原料便宜且易获得，总体收率高，产物纯度高，操作简便，避免了使用高温催化加氢设备，便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
利奥西呱中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种利奥西呱中间体的制备方法。
技术介绍
利奥西呱(Riociguat)，化学名：N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，是首个新型的可溶性的鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，可通过不依赖NO的结合位点直接激活sGC从而催化cGMP的合成。本品由德国拜耳公司研发，主要用于肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)，2013年12月首次在美国批准上市，其结构式如下：制备利奥西呱的方法已经有多种，主要集中在先制备得到中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺，再经过酰基化、甲基化反应得到利奥西呱成品。根据所选用的起始原料不同，主要分为以下几种路线：CN1330649C报道以1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐和(苯基亚肼基)丙二腈为起始原料，经环合反应得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)苯基二氮烯基]-4,6-嘧啶二胺，然后经过雷尼镍高压催化氢化还原制备2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺，成盐纯化后与氯甲酸甲酯发生酰胺化反应，最后与碘甲烷发生甲基化反应得到目标产物利奥西呱，具体合成路线如下：该方法以雷尼镍为催化剂，通过高温高压催化氢化的方法还原制备2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺，雷尼镍活性较高，在空气中易燃，不利于车间安全生产，使用高温高压催化氢化工艺对设备要求较高，长期使用容易导致设备疲劳损坏，不利于车间安全生产。2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的后处理使用5N盐酸成盐，稀碳酸氢钠溶液游离，乙酸乙酯萃取，浪费了大量物料，降低了生产收率(质量收率低于60％)。CN102791707A报道了不需要成盐方法制备2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的工艺，同时使用二碳酸二甲酯替代了剧毒的氯甲酸甲酯作为酰胺化试剂，最后与碘甲烷发生甲基化反应得到利奥西呱粗品，具体合成路线如下：该方法使用钯炭为催化剂，通过高温高压催化氢化的方法还原制备2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺。但该工艺仍然没有避免使用高温高压催化氢化设备，同时后处理需要浓缩大量的DMF溶液，对设备要求较高，不利于车间安全生产。CN102939289报道了一条新的工艺制备2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺。该路线3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶为起始原料，与5-氯-2-硝基苯-1,3-二胺缩合后，经过还原反应制备2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺，具体合成路线如下：该方法使用钯炭为催化剂，通过常压催化氢化，避免使用高温高压催化氢化设备，但是所用起始原料较难得到，很难商业化购买，不适合工业化生产。同时，缩合反应所用钯和锡试剂剧毒，在医药领域是绝对慎重使用的，不适宜工业化生产。CN105461715A报道了一种常压下催化加氢制备高纯度利奥西呱中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的合成工艺，包括首先将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐、苯丙偶氮丙二腈和强碱加入到反应瓶中，然后加入DMF，升温至100～120℃反应10～15h，降至10～30℃，经后处理得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(E)苯基二氮烯基]4,6-嘧啶二胺；接着将所得化合物、氯化铵和铁粉加入到反应瓶中，加入乙醇/水混合溶液，加热至回流反应6～10h，降至10～30℃，经处理后得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺，具体合成路线如下：该方法使用铁粉-氯化铵为还原剂，避免使用高温高压催化氢化设备，但是铁粉在乙醇/水体系中会产生大量的铁泥，且与水反应生成粘稠的固体盐，难以过滤，后处理非常困难；同时氯化铵容易导致残渣增加，使得产品纯度降低；后处理采用高温65℃浓缩乙醇-水，导致杂质增加，不适合工业化生产。综上所述，现有的合成利奥西呱中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的合成路线中，存在各种各样的不足，诸如制备工艺复杂、起始原料不易得、合成路线总收率低、需要使用高温高压催化氢化设备、后处理难、不适合工业化生产，因此，开发一种简便、低成本、适宜工业化生产的利奥西呱中间体的合成方法是十分必要并且具有经济实用价值的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术的不足，提供了一种简便合成高纯度利奥西呱中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺(以下简称化合物IV)的方法。为了达到上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种利奥西呱中间体化合物IV的制备方法，包括：化合物III在醇溶剂中经催化还原反应得到式化合物IV；其中所述还原试剂选自水合肼或甲酸铵。在一些实施方式中，所述水合肼为70％-85％水合肼溶液，例如85％水合肼溶液。在一些实施方式中，所述催化试剂选自雷尼镍、Pt/碳或Pd/碳，例如10％的Pd/碳。在一些实施方式中，所述化合物III与还原试剂的摩尔比为1：30～300，例如1：40～50。在一些实施方式中，所述化合物III与催化剂的质量比为1：0.3～1.1，例如1：0.4～0.5。在一些实施方式中，所述醇溶剂选自C1–C5醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或戊醇。在一些实施方式中，所述反应温度为50℃～85℃，例如70℃～80℃。在一些实施方式中，反应结束后，后处理还包括对化合物IV进行纯化的步骤，一般采用无水乙醇纯化，例如采用无水乙醇搅拌打浆。本专利技术所述化合物IV的制备方法，对反应时间无特别要求，一般依据原料的用量及反应程度，通常反应时间为10h-24h，优选10h-12h。本专利技术所述化合物IV的制备方法，采用本领域的常规方法将析出的固体进行分离和干燥。所述分离，采用本领域的常规方法例如过滤、离心等；所述干燥，采用本领域的常规方法例如自然干燥、鼓风干燥或减压干燥，优选鼓风干燥；干燥温度约45℃～55℃；干燥时间为5～12小时，优选为7～8小时。本专利技术还提供了化合物III的制备方法，包括以下步骤：以1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐(化合物I)和(苯基亚肼基)丙二腈(化合物II)为起始原料，在醇钠作用下，经环合反应得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)苯基二氮烯基]-4,6-嘧啶二胺(化合物III)，具体反应式如下：在一些实施方式中，所述醇钠为甲醇钠溶液或乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
利奥西呱中间体化合物IV的制备方法，其特征在于包括以下步骤：化合物III在醇溶剂中经催化还原反应得到式化合物IV，

【技术特征摘要】
1.利奥西呱中间体化合物IV的制备方法，其特征在于包括以下步骤：化合物III在醇溶剂中经催化还原反应得到式化合物IV，其中所述还原试剂选自水合肼或甲酸铵。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水合肼为70％-85％水合肼溶液，例如85％水合肼溶液。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化试剂选自雷尼镍、Pt/碳或Pd/碳，例如10％的Pd/碳。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III与还原试剂的摩尔比为1：30～300，例如1：40～50。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III与催化剂的质量比为1：0.3～1.1，例如1：0.4～0.5。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂选自C1–C5醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或戊醇中的一种或多种。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为50℃～8...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨勇，陈安丰，盛志辉，周炳城，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32