PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾病药中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药生物技术领域，涉及PCSK9在T细胞介导的炎症免疫性疾病中的作用和机制，以及PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾病药中的应用，尤其是PCSK9小分子干扰RNA或PCSK9小分子抑制剂在制备系统或者皮肤外用治疗银屑病、特应性皮炎或荨麻疹药中的应用。以银屑病作为炎症免疫性疾病研究的试验床，证实PCSK9小分子抑制剂或小分子干扰RNA治疗银屑病样炎症的疗效明显优于PCSK9单克隆抗体。本发明专利技术PCSK9小分子干扰RNA或PCSK9小分子抑制剂可进一步开发治疗炎症免疫性疾病，如银屑病的新药，副作用小，成本低，疗效显著。

【技术实现步骤摘要】
PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾病药中的应用一、
本专利技术属于医药生物
，具体涉及PCSK9在T细胞介导的炎症免疫性疾病中的作用和机制，以及PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾病药物中的应用。二、
技术介绍
炎症免疫性疾病发病率高，全世界至少有数亿患者，其中包括多种难治性疾病，如银屑病、湿疹(特应性皮炎)、红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎、硬皮病、克隆病等，由于这类疾病可以累及多器官，从而导致心、肝、肾、血管、肺、关节和脑等器官损伤，其死亡率仅次于恶性肿瘤。鉴于该类疾病的病因和发病机制相当复杂，目前仍无法根治，临床常用的治疗药物主要是糖皮质激素和免疫抑制剂，这些药物的有效率仅为50％左右，并且由于其不良反应大，包括骨髓抑制、肝肾功能损伤、骨质疏松、易诱发感染和肿瘤等，大大限制了长期应用。近年来，针对疾病发病机制中的关键靶位研发的生物制剂由于治疗靶位准确，副反应小而逐渐成为今后药物研发的主要方向，但目前已获得显著疗效的此类药物还很少，同时因价格昂贵又限制了其广泛应用。前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶(PCSK9)是前蛋白转换酶家族中的一员，前蛋白转换酶在肝脏内作为一种不活跃酶原分泌。PCSK9基因cDNA的大小为3617bp，编码692个氨基酸组成的PCSK9蛋白。PCSK9前体在内质网内经过分子内自动催化分离其N-末端前肽，分离后的N-末端前区与催化区相连，允许成熟的PCSK9蛋白离开内质网并进入分泌途径。PCSK9分泌至细胞外后，在细胞表面的第一表皮生长因子样区域与低密度脂蛋白(LDL)受体结合，PCSK9-LDL受体复合体可进入溶酶体降解，从而导致细胞表面LDL受体下降，即PCSK9水平与LDL受体成负相关关系。而多项研究显示，PCSK9基因的突变功能丧失可使不同人种的LDL-C水平及冠心病发生率明显下降。鉴于抑制PCSK9对降低LDL-C及冠心病发生率的显著作用，已有多项治疗方案正在研发阻断PCSK9的药物，用于降低LDL-C及冠心病的发生率。单克隆抗体由于阻断效率高、靶位准确和稳定性好而成为新药研究的热点。最近两种PCSK9单克隆抗体已被FDA及欧盟委员会批准上市，用于控制某些目前治疗手段仍不能使LDL降低的高胆固醇血症患者。已经上市用于治疗高胆固醇血症的PCSK9单克隆抗体有：Alirocumab(即SAR236553/REGN727，赛诺菲及Regeneron制药公司合作研发)和Evolocumab(AMG145，安进公司)。其它PCSK9单克隆抗体的临床前试验也已经完成，如辉瑞公司的bococizumab(asRN316/PF04950615)和礼来公司的LY3015014。临床研究发现，以上药物治疗高胆固醇血症患者耐受性良好，安慰剂组与积极治疗组不良反应的发生率无明显区别。此外，辉瑞公司正在设计一种相关的疫苗药物，患者只需每年接受一次疫苗即可达到长期降低LDL的效果。然而，到目前为止，所有有关PCSK9抑制剂的研究及新药开发项目均立足于其对降低LDL-C及冠心病发生率方面的作用，尚未见到应用PCSK9抑制剂治疗炎症免疫性疾病的相关文献、专利和产品。另一方面，目前还没有针对PCSK9的小分子干扰RNA和PCSK9小分子抑制剂的药物上市，其前景普遍不被看好。业内公认，像PCSK9这类靶点不适合开发小分子抑制剂药物，因为它没有像酪氨酸激酶那样的天然口袋，结合界面相对来说比较开放、平坦，小分子接触面积有限，产生的疏水作用力也不会太强，即使结合上去了，被天然的大分子配体一碰可能就掉了。Genentech公司筛选到了一段13个氨基酸长度的多肽Prp2-8，这是迄今为止已公开的、机制明确的小分子PCSK9抑制剂。遗憾的是Kd值只达到了0.7μM，没有成为临床候选物继续开发的潜力。Genentech具有业内公认世界顶级的研发能力，他们尚且只做到这种程度，小分子PCSK9抑制剂药物的研发难度可想而知。小分子RNA干扰是源自细胞的内在的基因沉默机制，抑制基因表达具有广泛、高效和特异等优点，但由于其作用时间短暂、在体内极易被降解，被认为并不适合用于慢性炎症性疾病的治疗。虽然研究者发现阻断PCSK9能够显著降低LDL-C已经有20余年，但目前还没有降低LDL-C的PCSK9小分子干扰RNA和PCSK9小分子抑制剂的药物上市。业内普遍认为，PCSK9小分子干扰RNA和PCSK9小分子抑制剂的药物与PCSK9单抗比较并无优势，因为PCSK9单抗的半衰期很长，一个月用一次非常方便。在以上共识的基础上，很少有研究者会对PCSK9小分子干扰RNA和PCSK9小分子抑制剂治疗慢性炎症免疫性疾病感兴趣，这也许也是到目前为止还没有应用PCSK9小分子干扰RNA和PCSK9小分子抑制剂治疗炎症免疫性疾病的研究文献、专利和产品的重要原因。众所周知，炎症免疫性疾病发病率高、发病机制复杂且病种众多，然而，各种不同的炎症免疫性疾病之间往往存在着相似的病因学或病理学基础，因此，在临床中通常会使用同一类药物治疗不同类型的炎症免疫性疾病，目前使用最多的是糖皮质激素和免疫抑制剂。就新药开发而言，由于各类型炎症免疫性疾病的治疗用药所显示出的高度同一性，在针对各种炎症免疫性疾病进行新药开发时，通常会选择治疗结果易于观察和分析的疾病模型来开展前期研究，目前来说，由于银屑病皮损的治疗效果易于观察，使之成为研究药物治疗炎症免疫性疾病的实验床。银屑病是具有多基因遗传背景，T细胞介导的免疫异常性炎症性疾病，易伴发代谢综合征(高血压、高血脂、高血糖和肥胖)和心血管疾病，目前还没有根治方法，该病容易反复发作，需要终生治疗。银屑病主要包括4种类型：寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、银屑病关节炎(PsA)；根据严重程度又分为轻、中、重度。目前常用来治疗严重银屑病的药物主要有免疫抑制剂和维甲酸类，不良反应常见，包括骨髓抑制、肝肾功能损伤和血脂升高等。其中PsA是第二常见的炎性关节疾病，进展可导致残疾。相对于类风湿关节炎(RA)来说，PsA在治疗上缺乏相应的治疗药物。缺乏随机实验证据的甲氨蝶呤、来氟米特等改变病情的抗风湿药一直是治疗PsA的一线用药。随着对其发病机制研究的进展，针对疾病发病机制关键靶位的生物制剂被逐渐用于临床治疗。目前上市应用治疗银屑病和PsA的生物制剂主要有针对免疫发病机制通路的靶点TNF-a的单克隆抗体(简称：单抗)类药物，包括英夫利西单抗(商品名：类克)、阿达木单抗注射液(商品名：修美乐)和注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白(商品名：依赛普)等，以及针对IL-12、IL-23共同亚单位P40的乌司奴单抗。然而，约有30％的患者可能表现为对以上药物反应不佳或根本无效，长期使用还具有诱发感染(包括结核)和肿瘤的风险。欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)均发现对于那些治疗失败的患者似乎没有更好的治疗方法。综上，目前上市的药物均不能有效改善银屑病患者代谢紊乱的问题。到目前为止，也还没有找到能够同时治疗银屑病皮损和伴发代谢异常的治疗靶位。三、
技术实现思路
本专利技术需要解决的问题是：PCSK9在治疗炎症免疫性疾病中的作用和机制，以及PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾病药物中的应用，其特征在于所述PCSK9属前蛋白转换酶家族,所述T细胞介导的炎症免疫性疾病为银屑病或银屑病性关节炎或湿疹或特应性皮炎或荨麻疹或激素依赖性皮炎或类风湿性关节炎或硬皮病或糖尿病或慢性肝病或淋巴瘤。

【技术特征摘要】
1.PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾病药物中的应用，其特征在于所述PCSK9属前蛋白转换酶家族,所述T细胞介导的炎症免疫性疾病为银屑病或银屑病性关节炎或湿疹或特应性皮炎或荨麻疹或激素依赖性皮炎或类风湿性关节炎或硬皮病或糖尿病或慢性肝病或淋巴瘤。2.根据权利要求1所述PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于所述PCSK9抑制剂为PCSK9小分子干扰RNA或PCSK9小分子抑制剂。3.根据权利要求2所述PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于所述PCSK9小分子干扰RNA或PCSK9小分子抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏，袁荣，栾超，
申请(专利权)人：陈敏，
类型：发明
国别省市：江苏,32